今日，頂級(jí)科學(xué)期刊《自然》發(fā)表了Moderna公司開發(fā)的mRNA蛋白替代療法mRNA-3927的首個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究人員指出，這是首個(gè)在罕見疾病患者中，使用mRNA表達(dá)細(xì)胞內(nèi)蛋白，作為蛋白替代療法的臨床試驗(yàn)。中期分析顯示，mRNA-3927表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，并且接受mRNA-3927治療的患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低70%。行業(yè)媒體STAT發(fā)表的文章表示，這一結(jié)果反映了將mRNA的應(yīng)用范圍擴(kuò)展到疫苗之外，作為藥物治療疾病方面的進(jìn)展。

基于mRNA的傳染病疫苗已經(jīng)在預(yù)防COVID-19方面表現(xiàn)出卓越的效果，不過傳染病mRNA疫苗只需在接種者體內(nèi)短期表達(dá)少量的病原體蛋白，就能夠有效激發(fā)接種者的免疫反應(yīng)，達(dá)到預(yù)防效果。而作為替代療法的mRNA療法需要在患者體內(nèi)表達(dá)高水平的蛋白，意味著患者需要接受長(zhǎng)期、多次、高劑量的mRNA療法輸注。這對(duì)mRNA療法的安全性、耐受性和持久性提出了更高的要求。

在這項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)中，研究人員評(píng)估了Moderna公司開發(fā)的mRNA-3927用于治療丙酸血癥（PA）患者的安全性和療效。丙酸血癥是一種罕見的嚴(yán)重遺傳性代謝紊亂疾病。它是由編碼丙酰輔酶A羧化酶（PCC）α或β亞基的基因（分別為PCCA和PCCB基因）的致病變異引起，導(dǎo)致PCC缺乏和有毒代謝產(chǎn)物的積累。PA的特征是反復(fù)出現(xiàn)危及生命的代謝失代償事件（MDEs）和多系統(tǒng)并發(fā)癥。

mRNA-3927是一種通過靜脈給藥、由脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包裹的雙mRNA療法，該療法編碼PCCA和PCCB亞基蛋白以恢復(fù)肝臟中功能性PCC酶活性。通過編碼細(xì)胞內(nèi)蛋白，mRNA療法可能在預(yù)防和治療急性代謝失代償中起作用。

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，16名患者接受了不同劑量mRNA-3927的治療。其中12名患者完成了劑量?jī)?yōu)化階段的研究并且注冊(cè)加入了擴(kuò)展研究。這些患者總計(jì)接受了346次mRNA-3927的靜脈輸注給藥。安全性方面，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性，16名患者中9名出現(xiàn)藥物相關(guān)的治療伴發(fā)不良事件（TEAEs）。8位參與者報(bào)告嚴(yán)重不良事件（SAEs），大多數(shù)SAEs與丙酸血癥疾病相關(guān)而與mRNA-3927無(wú)關(guān)。5位參與者出現(xiàn)輕度靜脈輸注相關(guān)的TEAEs，大部分在首次輸注后出現(xiàn)。

療效方面，研究人員觀察到接受mRNA-3927治療的患者危及生命的代謝失代償事件數(shù)目減少，在劑量?jī)?yōu)化階段MDEs出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)降低70%，接受高劑量mRNA-3927治療的患者沒有出現(xiàn)MDEs。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，大部分接受mRNA-3927治療的患者體內(nèi)4種與疾病相關(guān)的代謝生物標(biāo)志物水平降低，顯示靜脈輸注的mRNA-3927能夠成功被肝臟細(xì)胞吸收，并且生成具有活性的PCC蛋白酶。

mRNA領(lǐng)域先驅(qū)，在接受《自然》雜志采訪時(shí)表示，這是在疫苗之外，擴(kuò)展mRNA技術(shù)應(yīng)用范圍“向正確方向邁出的第一步”。

mRNA療法開發(fā)一個(gè)令人擔(dān)憂的問題是長(zhǎng)期重復(fù)給藥可能激發(fā)人體對(duì)療法的免疫反應(yīng)，而這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)月至幾年的mRNA療法輸注并沒有激發(fā)免疫反應(yīng)的跡象?！斑@非常重要?！?/strong>麻省總醫(yī)院布里格姆基因與細(xì)胞治療研究所（Mass General Brigham’s Gene and Cell Therapy Institute）的RNA療法主任Alex Wesselhoeft博士在接受《自然》采訪時(shí)表示。

不過，mRNA療法的的安全性和持久性仍然有很大的可提高空間，在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，患者需要每?jī)芍芑蛉芙邮芤淮伍L(zhǎng)達(dá)幾個(gè)小時(shí)的靜脈輸注，大部分患者報(bào)告了不良事件。Wesselhoeft博士認(rèn)為mRNA療法需要進(jìn)一步優(yōu)化才能成為遺傳病患者的長(zhǎng)期治療選擇。

值得一提的是，科學(xué)家們已經(jīng)在提高mRNA療法的穩(wěn)定性和持久性方面做出了很多努力。近年來受到關(guān)注的環(huán)狀RNA和自擴(kuò)增mRNA技術(shù)都能夠提高mRNA的穩(wěn)定性或表達(dá)蛋白的水平。其中，Arcturus Therapeutics公司的自擴(kuò)增mRNA療法ARCT-810已經(jīng)進(jìn)入2期臨床開發(fā)階段，用于治療鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）缺乏癥。

近日，哈佛大學(xué)與麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Biotechnology上發(fā)表的最新研究為提高mRNA療法的持久性提供了。他們通過在線性mRNA上添加多條經(jīng)過化學(xué)修飾的多聚腺苷酸尾巴，在小鼠模型中將mRNA療法的持久性提高了兩倍，將蛋白表達(dá)水平提高了20倍。基因編輯先驅(qū)劉如謙（David Liu）博士在推文中表示，這一發(fā)現(xiàn)將激發(fā)藥物開發(fā)人員通過對(duì)mRNA尾部的工程化改造，增強(qiáng)mRNA表達(dá)蛋白的效力和持久性。

mRNA技術(shù)在傳染病疫苗領(lǐng)域取得成功之后，編碼治療性蛋白，讓人體細(xì)胞成為生成治療性藥物的“體內(nèi)工廠”是這一領(lǐng)域的重要研究方向之一，Moderna公司也計(jì)劃將mRNA-3927推進(jìn)到關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)。期待隨著mRNA技術(shù)的不斷進(jìn)步，這一治療模式的更多潛力得到實(shí)現(xiàn)，造福更廣泛的疾病患者。