在上期文章中，我們重點關(guān)注了進行性肌肉骨化癥（FOP）這一因基因突變導(dǎo)致的骨骼生長異常疾病即將迎來的臨床突破（詳見：拆除患者的“第二副骨架”，Ipsen沖刺FOP領(lǐng)域首藥）。近期，另一個同樣因基因突變導(dǎo)致的骨骼異常發(fā)育疾病--軟骨發(fā)育不全（Achondroplasia）有望迎來首個治療性藥物vosoritide。

No.1 疾病介紹

軟骨發(fā)育不全（Achondroplasia，ACH）是一種由成纖維細胞生長因子受體3（Fibroblast growth factor receptor 3，F(xiàn)GFR3）基因錯義突變引起的疾病，是導(dǎo)致人類身材矮小的最常見原因。ACH以常染色體顯性遺傳方式遺傳，并且每個FGFR3突變攜帶者均會表現(xiàn)出ACH相關(guān)癥狀。

FGFR3結(jié)構(gòu)示意圖

ACH的癥狀隨患者年齡增長而發(fā)生改變，在嬰幼兒時期常表現(xiàn)為軀干與四肢不成比例，隨年齡增長逐漸加重，最終形成侏儒型畸形。由于缺少有效的治療手段，ACH患者遭受的骨科及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥較多，進而導(dǎo)致殘疾的發(fā)生。

ACH患者癥狀

根據(jù)相關(guān)文獻報道，全球ACH的出生患病率（birth prevalence）約為4.73每十萬人。全球患病人數(shù)約25萬人。

目前，除安科生物的重組人生長激素注射液（商品名為安蘇萌）于2020年6月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于因軟骨發(fā)育不全所引起的兒童身材矮小外，全球尚無針對ACH的治療藥物獲批上市。目前，除后文將要詳細介紹的vosoritide外，全球ACH治療領(lǐng)域處于臨床及臨床前在研管線的情況如下：

No.2 vosoritide

致病機制

前文中已經(jīng)介紹過，ACH是由于FGFR3的基因突變所引起，這一突變導(dǎo)致FGFR3被組成型激活，即相關(guān)基因的表達不受時期、部位、環(huán)境影響，無時空特異性。FGFR3信號通路的永久性激活導(dǎo)致了STAT-1和MAPK兩大細胞內(nèi)信號通路也被持續(xù)激活，前者的激活導(dǎo)致了骨生長板的軟骨細胞的增殖和分化降低，后者的激活降低細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。在上述信號通路的共同作用下，ACH患者骨生長板的軟骨細胞生長受到抑制，骨發(fā)育受到嚴重影響。

目前，已在臨床上有所使用或在研的ACH治療藥物均是針對上述通路中的相關(guān)靶點開展的。

ACH現(xiàn)有及潛在治療手段

作用機制

Vosoritide是由BioMarin Pharmaceutical開發(fā)的一款重組C型利鈉肽（CNP）類似物。相較于人體內(nèi)源性CNP，Vosoritide對中性內(nèi)肽酶(NEP)的消化作用敏感性較低，因此擁有更長的藥物半衰期。在細胞膜上，Vosoritide與鈉尿肽受體B (NPRB)結(jié)合，誘導(dǎo)cGMP 分子的合成，從而抑制MAPK信號通路。

MAPK信號通路被抑制后，細胞外基質(zhì)（ECM）合成增加。ECM與軟骨細胞一起通過軟骨內(nèi)骨化的過程充當(dāng)骨骼生長的模板，促進骨骼的正常發(fā)育。

臨床表現(xiàn)

2014年1月，一項開放標(biāo)簽、序貫隊列、劑量遞增（2.5、7.5、15和30μg /Kg）、國際多中心的II期臨床試驗（NCT02055157）在美國、澳大利亞、法國和英國啟動，以評估vosoritide對5至14歲的軟骨發(fā)育不全兒童患者的安全性、耐受性和療效。

試驗結(jié)果顯示，接受vosoritide治療的前6個月中，2.5、7.5及15μg /Kg劑量組觀察到劑量依賴的生長速度增加。

在第六個月時，多個劑量組觀察到年化生長速度較基線的增加。其中，7.5μg /Kg組增加1.28cm（95% CI, 0.07-2.48)；15μg /Kg組增加2.01cm（95% CI,0.58-3.44)；30μg /Kg組增加2.08cm（95% CI, 0.30-3.87)。

在劑量發(fā)現(xiàn)和擴展研究的治療期間，35名患者中有35名（100%）發(fā)生了不良反應(yīng)事件，4名患者（11%）發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件。常見的不良反應(yīng)為注射部位紅斑、發(fā)熱、咳嗽等。

在II期臨床取得優(yōu)異表現(xiàn)后，公司于2016年12月，啟動了一項平行分配、雙盲、安慰劑對照、多中心、III期試驗（NCT03197766）。這項試驗在美國、澳大利亞等七個國家的24家醫(yī)院進行。共招募了121名5到18歲、可以走動的ACH患者。受試者首先參與了6個月的基線生長研究，試驗的主要終點為與對照組相比，治療組患者在52周時的平均年化生長速度較基線發(fā)生變化。

2020年9月，公司公布的頂線研究結(jié)果顯示，在第52周時，與安慰劑組相比，接受vosoritide治療的患者的年化生長速度增加了1.57 cm/年（95%CI, 1.22–1.93, p <0.0001）。

隨后，公司公布的長期研究數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，在vosoritide治療的第一年和第二年，受試者站立高度的年變化分別增加了1.73cm（p<0.001）和1.79 cm（p<0.001）（2年期間的累計身高增加為3.52 cm）。vosoritide治療1年后平均年生長速度為5.71cm/年，第2年后平均為5.65cm/年。在開放標(biāo)簽延伸試驗中，從安慰劑轉(zhuǎn)至vosoritide的交叉組兒童，治療1年后，平均年化生長速度為5.57cm/年。

2021年6月，vosoritide獲得EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會 (CHMP) 的積極意見，建議批準(zhǔn)其用于治療從 2 歲到生長板閉合的兒童軟骨發(fā)育不全。期待其盡快獲批上市，為ACH患者提供獲得高質(zhì)量生活的機會。在上期文章中，我們重點關(guān)注了進行性肌肉骨化癥（FOP）這一因基因突變導(dǎo)致的骨骼生長異常疾病即將迎來的臨床突破（詳見：拆除患者的“第二副骨架”，Ipsen沖刺FOP領(lǐng)域首藥）。近期，另一個同樣因基因突變導(dǎo)致的骨骼異常發(fā)育疾病--軟骨發(fā)育不全（Achondroplasia）有望迎來首個治療性藥物vosoritide。

No.1 疾病介紹

軟骨發(fā)育不全（Achondroplasia，ACH）是一種由成纖維細胞生長因子受體3（Fibroblast growth factor receptor 3，F(xiàn)GFR3）基因錯義突變引起的疾病，是導(dǎo)致人類身材矮小的最常見原因。ACH以常染色體顯性遺傳方式遺傳，并且每個FGFR3突變攜帶者均會表現(xiàn)出ACH相關(guān)癥狀。

FGFR3結(jié)構(gòu)示意圖

ACH的癥狀隨患者年齡增長而發(fā)生改變，在嬰幼兒時期常表現(xiàn)為軀干與四肢不成比例，隨年齡增長逐漸加重，最終形成侏儒型畸形。由于缺少有效的治療手段，ACH患者遭受的骨科及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥較多，進而導(dǎo)致殘疾的發(fā)生。

ACH患者癥狀

根據(jù)相關(guān)文獻報道，全球ACH的出生患病率（birth prevalence）約為4.73每十萬人。全球患病人數(shù)約25萬人。

目前，除安科生物的重組人生長激素注射液（商品名為安蘇萌）于2020年6月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于因軟骨發(fā)育不全所引起的兒童身材矮小外，全球尚無針對ACH的治療藥物獲批上市。目前，除后文將要詳細介紹的vosoritide外，全球ACH治療領(lǐng)域處于臨床及臨床前在研管線的情況如下：

No.2 vosoritide

致病機制

前文中已經(jīng)介紹過，ACH是由于FGFR3的基因突變所引起，這一突變導(dǎo)致FGFR3被組成型激活，即相關(guān)基因的表達不受時期、部位、環(huán)境影響，無時空特異性。FGFR3信號通路的永久性激活導(dǎo)致了STAT-1和MAPK兩大細胞內(nèi)信號通路也被持續(xù)激活，前者的激活導(dǎo)致了骨生長板的軟骨細胞的增殖和分化降低，后者的激活降低細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。在上述信號通路的共同作用下，ACH患者骨生長板的軟骨細胞生長受到抑制，骨發(fā)育受到嚴重影響。

目前，已在臨床上有所使用或在研的ACH治療藥物均是針對上述通路中的相關(guān)靶點開展的。

ACH現(xiàn)有及潛在治療手段

作用機制

Vosoritide是由BioMarin Pharmaceutical開發(fā)的一款重組C型利鈉肽（CNP）類似物。相較于人體內(nèi)源性CNP，Vosoritide對中性內(nèi)肽酶(NEP)的消化作用敏感性較低，因此擁有更長的藥物半衰期。在細胞膜上，Vosoritide與鈉尿肽受體B (NPRB)結(jié)合，誘導(dǎo)cGMP 分子的合成，從而抑制MAPK信號通路。

MAPK信號通路被抑制后，細胞外基質(zhì)（ECM）合成增加。ECM與軟骨細胞一起通過軟骨內(nèi)骨化的過程充當(dāng)骨骼生長的模板，促進骨骼的正常發(fā)育。

臨床表現(xiàn)

2014年1月，一項開放標(biāo)簽、序貫隊列、劑量遞增（2.5、7.5、15和30μg /Kg）、國際多中心的II期臨床試驗（NCT02055157）在美國、澳大利亞、法國和英國啟動，以評估vosoritide對5至14歲的軟骨發(fā)育不全兒童患者的安全性、耐受性和療效。

試驗結(jié)果顯示，接受vosoritide治療的前6個月中，2.5、7.5及15μg /Kg劑量組觀察到劑量依賴的生長速度增加。

在第六個月時，多個劑量組觀察到年化生長速度較基線的增加。其中，7.5μg /Kg組增加1.28cm（95% CI, 0.07-2.48)；15μg /Kg組增加2.01cm（95% CI,0.58-3.44)；30μg /Kg組增加2.08cm（95% CI, 0.30-3.87)。

在劑量發(fā)現(xiàn)和擴展研究的治療期間，35名患者中有35名（100%）發(fā)生了不良反應(yīng)事件，4名患者（11%）發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件。常見的不良反應(yīng)為注射部位紅斑、發(fā)熱、咳嗽等。

在II期臨床取得優(yōu)異表現(xiàn)后，公司于2016年12月，啟動了一項平行分配、雙盲、安慰劑對照、多中心、III期試驗（NCT03197766）。這項試驗在美國、澳大利亞等七個國家的24家醫(yī)院進行。共招募了121名5到18歲、可以走動的ACH患者。受試者首先參與了6個月的基線生長研究，試驗的主要終點為與對照組相比，治療組患者在52周時的平均年化生長速度較基線發(fā)生變化。

2020年9月，公司公布的頂線研究結(jié)果顯示，在第52周時，與安慰劑組相比，接受vosoritide治療的患者的年化生長速度增加了1.57 cm/年（95%CI, 1.22–1.93, p <0.0001）。

隨后，公司公布的長期研究數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，在vosoritide治療的第一年和第二年，受試者站立高度的年變化分別增加了1.73cm（p<0.001）和1.79 cm（p<0.001）（2年期間的累計身高增加為3.52 cm）。vosoritide治療1年后平均年生長速度為5.71cm/年，第2年后平均為5.65cm/年。在開放標(biāo)簽延伸試驗中，從安慰劑轉(zhuǎn)至vosoritide的交叉組兒童，治療1年后，平均年化生長速度為5.57cm/年。

2021年6月，vosoritide獲得EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會 (CHMP) 的積極意見，建議批準(zhǔn)其用于治療從 2 歲到生長板閉合的兒童軟骨發(fā)育不全。期待其盡快獲批上市，為ACH患者提供獲得高質(zhì)量生活的機會。

版權(quán)說明：本文來自凱萊英，感謝關(guān)注、轉(zhuǎn)發(fā)。歡迎媒體/機構(gòu)轉(zhuǎn)載，轉(zhuǎn)載請注明來自“凱萊英藥聞”。

參考資料

1. Advantages and Disadvantages of Different Treatment Methods in Achondroplasia: A Review. Int J Mol Sci. 2021 May

2. BMN-111 Mechanism of Action. Beyond achondroplasia.org

3. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2019 Jan

4. Birth prevalence of achondroplasia: A systematic literature review and meta-analysis. Am J Med Genet A. 2020 Oct

5. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med. 2019 Jul

6. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020 Sep

7. 公司公告