1、體外基因療法

（1）Strimvelis

公司：由葛蘭素史克（GSK）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2016年5月被歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于重癥聯(lián)合免疫缺陷癥（簡稱SCID）治療。

備注：該療法大致流程是首先獲得患者自身的造血干細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增培養(yǎng)，之后利用逆轉(zhuǎn)錄病毒將功能性ADA（腺苷脫氨酶）基因拷貝導(dǎo)入其造血干細(xì)胞，最后將修飾后的造血干細(xì)胞回輸?shù)奖救梭w內(nèi)。臨床結(jié)果顯示，Strimvelis治療的ADA-SCID患者3年存活率為100%。

（2）Zalmoxis

公司：由意大利MolMed公司生產(chǎn)。

上市時(shí)間：2016年獲歐盟有條件上市許可。

適應(yīng)癥：用于造血干細(xì)胞移植后患者免疫系統(tǒng)的輔助治療。

備注：Zalmoxis是一款經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體改造的同種異體T細(xì)胞自殺基因免疫療法，該方法使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體對(duì)同種異體來源的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使基因修飾后的T細(xì)胞表達(dá)1NGFR和HSV-TK Mut2自殺基因，使得人們可以隨時(shí)使用更昔洛韋（ganciclovir）藥物殺死引起不良免疫反應(yīng)的T細(xì)胞，防止可能出現(xiàn)的GVHD進(jìn)一步惡化，為半相合HSCT患者術(shù)后免疫功能重建保駕護(hù)航。

（3）Invossa-K

公司：由TissueGene公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2017年7月在韓國獲得批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療退行性膝關(guān)節(jié)炎。

備注：Invossa-K是一種涉及人軟骨細(xì)胞的同種異體細(xì)胞基因療法，同種異體細(xì)胞經(jīng)體外基因修飾，修飾后的細(xì)胞經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射給藥后可表達(dá)分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1），進(jìn)而改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀。臨床結(jié)果顯示，Invossa-K能夠顯著改善膝關(guān)節(jié)炎。于2019年被韓國藥監(jiān)部門取消許可證，因?yàn)樵撝圃焐体e(cuò)誤地標(biāo)記了所使用的成分。

（4）Zynteglo

公司：由美國藍(lán)鳥生物（bluebird bio）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2019年獲歐盟批準(zhǔn)上市，2022年8月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。

適應(yīng)癥：用于治療輸血依賴性β-地中海貧血。

備注：Zynteglo是一款慢病毒體外基因療法，該療法通過慢病毒載體，把正常的β-珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的功能性拷貝導(dǎo)入到從患者體內(nèi)取出的造血干細(xì)胞中，再將這些基因修飾的自體造血干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，一旦患者擁有正常的βA-T87Q-珠蛋白基因，他們就有可能產(chǎn)生正常的HbAT87Q蛋白，即可有效降低或消除輸血需求。這是一種一次性療法，旨在取代終身輸血和終生藥物，適用于12歲及以上的患者。

（5）Skysona

公司：由美國藍(lán)鳥生物（bluebird bio）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2021年7月獲歐盟批準(zhǔn)上市，2022年9月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。

適應(yīng)癥：用于治療早期腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）。

備注：Skysona基因療法是唯一一個(gè)獲批用于治療早期腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）的一次性基因療法。Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）是一種造血干細(xì)胞慢病毒體外基因療法Lenti-D。療法大致流程為：從患者體內(nèi)取出自體造血干細(xì)胞，體外經(jīng)搭載人ABCD1基因的慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)修飾后，回輸給患者。用于治療年齡在18歲以下、攜帶ABCD1基因突變、CALD患者。

（6）Kymriah

公司：由諾華（Novartis）研發(fā)。

上市時(shí)間：2017年8月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：治療前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和復(fù)發(fā)、難治性DLBCL。

備注：Kymriah是一款慢病毒體外基因治療藥物，是全球首款獲批上市的CAR-T療法，靶向CD19，采用了4-1BB的共刺激因子。在美國定價(jià)為47.5萬美元，在日本定價(jià)為31.3萬美元。

（7）Yescarta

公司：由吉利德（GILD）公司旗下Kite Pharma開發(fā)。

上市時(shí)間：2017年10月獲FDA批準(zhǔn)上市；復(fù)星凱特從Kite?Pharma引進(jìn)Yescarta技術(shù)，且獲得授權(quán)后在中國進(jìn)行生產(chǎn)，其產(chǎn)品奕凱達(dá)（阿基侖塞注射液），于2021年6月在國內(nèi)獲批上市。

適應(yīng)癥：用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。

備注：Yescarta是一款逆轉(zhuǎn)錄病毒體外基因療法，是全球第二款獲批上市的CAR-T療法，靶向CD19，采用了CD28的共刺激因子。在美國定價(jià)為37.3萬美元。

（8）Tecartus

公司：由吉利德（GILD）公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2020年7月份獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤。

備注：Tecartus是一款靶向CD19的自體CAR-T細(xì)胞療法，是全球第三款獲批上市的CAR-T療法。

（9）Breyanzi

公司：由百時(shí)美施貴寶（BMS）開發(fā)。

上市時(shí)間：2021年2月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性（R/R）大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）。

備注：Breyanzi是一款基于慢病毒的體外基因療法，是全球第四款獲批上市的CAR-T療法，靶向CD19。Breyanzi的獲批是百時(shí)美施貴寶在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的一個(gè)里程碑，該藥物是百時(shí)美施貴寶在2019年以740億美元收購Celgene時(shí)獲得的。

（10）Abecma

公司：由百時(shí)美施貴寶（BMS）和藍(lán)鳥生物（bluebird bio）共同開發(fā)。

上市時(shí)間：2021年3月由FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

備注：Abecma是一款基于慢病毒的體外基因療法，是全球首款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法，是FDA批準(zhǔn)的第五款CAR-T療法。其藥物原理是體外通過慢病毒介導(dǎo)的基因修飾在患者自體T細(xì)胞上表達(dá)嵌合BCMA的受體，輸注該細(xì)胞基因藥物前，患者先接受環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱兩種化合物預(yù)處理，以清除患者體內(nèi)未基因修飾的T細(xì)胞，隨后回輸修飾后的T細(xì)胞，修飾后的T細(xì)胞在患者體內(nèi)尋找并殺死表達(dá)BCMA的癌細(xì)胞。

（11）Libmeldy

公司：由Orchard Therapeutics公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2020年12月份獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）。

備注：Libmeldy是一款基于慢病毒體外基因修飾的自體CD34+細(xì)胞的基因療法。臨床數(shù)據(jù)顯示，單次靜脈輸注Libmeldy可以有效地改變?cè)绨l(fā)型MLD的病程，未接受治療的同年齡段患者則出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙。

（12）倍諾達(dá)

公司：由藥明巨諾公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2021年9月獲NMPA正式批復(fù)。

適應(yīng)癥：治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）。

備注：倍諾達(dá)是一款抗CD19的CAR-T基因療法，也是藥明巨諾公司的核心產(chǎn)品，是中國第二款獲批的CAR-T產(chǎn)品，除了復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，藥明巨諾公司還計(jì)劃開發(fā)瑞基奧侖賽注射液用于治療多種其它適應(yīng)癥，包括濾泡淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、二線彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）及急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）等。

（13）CARVYKTI

公司：傳奇生物首款獲批上市的產(chǎn)品。

上市時(shí)間：2022年2月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。

備注：CARVYKTI（西達(dá)基奧侖賽，ciltacabtagene autoleucel，簡稱Cilta-cel）是一款具有兩種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）單域抗體的CAR-T細(xì)胞免疫基因療法，數(shù)據(jù)顯示，CARVYKTI在既往接受過四種或者以上治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出高達(dá)98%的總緩解率。

（14）?？商K（伊基奧侖賽注射液）

公司：由馴鹿生物與信達(dá)生物共同開發(fā)。

上市時(shí)間：2023年6月30日獲NMPA批準(zhǔn)上市，為國內(nèi)第三款上市的CAR-T療法。

適應(yīng)癥：治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

備注：?？商K是一款靶向BCMA的體外基因治療藥物，通過工程化的慢病毒基因載體修飾患者自體T細(xì)胞。據(jù)悉，該藥物上市獲批主要是基于一項(xiàng)1/2期注冊(cè)性臨床的研究結(jié)果，公布的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過至少三線治療的多發(fā)性骨髓瘤患者接受該療法治療后，患者的總體緩解率為94.9%，完全緩解率/嚴(yán)格意義的完全緩解率為58.2%，表現(xiàn)出來良好的有效性。

（15）納基奧侖賽注射液

公司：由合源生物公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2023年11月8日獲NMPA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病（r/r B-ALL）。

備注：納基奧侖賽注射液是一款基于慢病毒載體的自體CAR-T產(chǎn)品，其具有全球獨(dú)特的CD19 scFv（HI19a）結(jié)構(gòu)，其作為中國第一款、全球第二款用于治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病的CAR-T產(chǎn)品填補(bǔ)了國內(nèi)細(xì)胞療法在這一疾病治療領(lǐng)域的空白。在關(guān)鍵性臨床研究中展示出持久的高緩解率和良好的安全性。

（16）CASGEVY

公司：由CRISPR Therapeutics和Vertex聯(lián)合開發(fā)。

上市時(shí)間：2023年12月8日獲FDA批準(zhǔn)上市，這是FDA批準(zhǔn)上市的首款CRISPR基因編輯療法。

適應(yīng)癥：用于治療12歲及以上患有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮狀細(xì)胞病 (SCD) 患者。

備注：Exagamglogene Autotemcel（Exa-cel，CASGEVY?）是一種一次性單劑量細(xì)胞基因治療藥物，由經(jīng)過CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因編輯的自體CD34+人類造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞 (hHSPC) 組成，發(fā)揮基因編輯作用的CRISPR-Cas9蛋白與sgRNA在體外經(jīng)電穿孔的方式被遞送到患者的離體細(xì)胞內(nèi)，CRISPR復(fù)合體會(huì)結(jié)合在位于BCL11A基因內(nèi)含子上的紅細(xì)胞特異性增強(qiáng)子中--轉(zhuǎn)錄因子GATA1的結(jié)合區(qū)域，在引入DSB后，利用NHEJ產(chǎn)生突變，破壞該增強(qiáng)子，降低BCL11A在紅細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄水平，從而特異性提高HbF在紅細(xì)胞中的表達(dá)，HbF水平的升高能夠緩解或消除SCD患者的疼痛及血管閉塞性危象 (VOC)，并且能緩解輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）患者的輸血需求，使TDT患者擺脫長期輸血的困擾。

（17）LYFGENIA

公司：美國藍(lán)鳥生物（bluebird bio）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2023年12月8日獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療12 歲及以上患有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮狀細(xì)胞病?(SCD) 患者。

備注：LYFGENIA（lovotibeglogene autotemcel）是一款基于慢病毒載體的細(xì)胞基因療法，通過慢病毒載體將功能性β珠蛋白基因永久添加到患者自身的造血干細(xì)胞（HSC）中，可持久產(chǎn)生具有抗鐮狀細(xì)胞特性的血紅蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型與野生型 HbA 具有相似的氧結(jié)合能力，限制紅細(xì)胞鐮狀化，并有可能減少血管閉塞事件 （VOE），這是一種一次性療法。在藍(lán)鳥生物公布的一項(xiàng)為期24個(gè)月、涉及12至50歲鐮刀型細(xì)胞貧血病和VOE病史患者的單臂多中心研究中，表明Lyfgenia的安全性與有效性良好，該臨床研究對(duì)Lyfgenia輸注后6至18個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)VOE完全消退（VOE-CR）的患者進(jìn)行了跟蹤研究，結(jié)果顯示，在研究的32例患者中，30位患者（94%） 的VOE得到有效治療，其中的28位（88%）成功達(dá)到了VOE-CR，這其中包括了8例青少年患者。

2、基于病毒載體的體內(nèi)基因療法

（1）Gendicine/今又生

公司：由深圳市賽百諾公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2003年在中國獲批上市。

適應(yīng)癥：用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。

備注：重組人p53腺病毒注射液Gendicine/今又生是深圳市賽百諾公司擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的腺病毒載體基因治療藥物，該藥物由正常人腫瘤抑制基因p53 和人工改造的重組復(fù)制缺陷型人5型腺病毒組成，前者是藥物發(fā)揮抗腫瘤作用的主體結(jié)構(gòu)，后者主要起載體作用，腺病毒載體攜帶治療基因p53進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，在靶細(xì)胞內(nèi)表達(dá)抑癌基因p53，其基因表達(dá)產(chǎn)物可上調(diào)多種抗癌基因和下調(diào)多種癌基因活性，從而增強(qiáng)機(jī)體抑癌作用，實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤的目的。

（2）Rigvir

公司：由拉脫維亞Latima公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2004年在拉脫維亞獲批上市。

適應(yīng)癥：用于黑色素瘤治療。

備注：Rigvir是由一種基于基因修飾的ECHO-7腸道病毒載體基因療法，目前該藥已在拉脫維亞、愛沙尼亞、波蘭、亞美尼亞、白俄羅斯等地被采用，同時(shí)也正在進(jìn)行歐盟國家EMA的注冊(cè)登記。過去十幾年的臨床案例證明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，此外該療法也適用于多種其它癌癥，包括結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、肺癌、子宮癌、淋巴肉瘤等。

（3）Oncorine/安科瑞

公司：由上海三維生物公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2005年在中國獲批上市。

適應(yīng)癥：治療頭頸部腫瘤、肝癌、胰腺癌、宮頸癌等多種癌癥。

備注：Oncorine (安科瑞)是一種以腺病毒為載體的溶瘤病毒基因治療產(chǎn)品，該藥物是利用基因工程技術(shù)刪除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新獲得的一種溶瘤腺病毒，其在p53 基因缺乏或異常的腫瘤中能夠特異性地復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。而不損害正常細(xì)胞。臨床顯示安柯瑞對(duì)多種惡性腫瘤具有良好的安全性和有效性。

（4）Rexin-G

公司：由Epeius生物技術(shù)公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2005年獲菲律賓食品與藥品管理局（BFAD）批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療對(duì)化療產(chǎn)生抵抗的晚期癌癥。

備注：Rexin-G是一種載基因的納米顆粒注射劑，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體向靶細(xì)胞引入細(xì)胞周期蛋白G1突變基因，特異地殺死實(shí)體瘤，給藥方式為靜脈輸注。作為主動(dòng)尋找并摧毀轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的腫瘤靶向藥物，對(duì)包括靶向生物制劑藥在內(nèi)的其它癌癥藥品無效的患者具有一定的療效。

（5）Glybera

公司：由uniQure公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2012年在歐洲獲批上市。

適應(yīng)癥：治療嚴(yán)格限制脂肪飲食卻仍然發(fā)生嚴(yán)重或反復(fù)胰腺炎發(fā)作的脂蛋白脂酶缺乏癥(LPLD)。

備注：Glybera（alipogene tiparvovec）是一款基于AAV為載體的基因治療藥物，該療法以AAV作為載體，將治療基因LPL轉(zhuǎn)導(dǎo)入肌細(xì)胞，從而使相應(yīng)的細(xì)胞能夠產(chǎn)生一定數(shù)量的脂蛋白脂酶，起到緩解疾病的作用，該療法，一次給藥長期（藥效可持續(xù)多年）有效。該藥物于2017年退市，其退市原因可能與定價(jià)太高、市場需求受限兩大因素有關(guān)。該藥物平均一次療法費(fèi)用高達(dá)100萬美元，上市至今只有一位患者購買使用過，雖然醫(yī)療保險(xiǎn)公司對(duì)其報(bào)銷了90萬美元，但對(duì)于保險(xiǎn)公司而言這也是較大的負(fù)擔(dān)。此外，該藥物針對(duì)的適應(yīng)癥過于罕見，發(fā)病率約為1/100萬而且誤診率較高。

（6）Imlygic

公司：由安進(jìn)公司(Amgen)開發(fā)。

上市時(shí)間：2015年先后在美國和歐盟獲批上市。

適應(yīng)癥：治療不能經(jīng)手術(shù)完全切除的黑色素瘤病灶。

備注：Imlygic是一種經(jīng)過基因過程技術(shù)改造的（刪除其ICP34.5和ICP47基因片段，同時(shí)在病毒中插入了人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF基因）減毒1型單純皰疹病毒（HSV-1）溶瘤病毒，是首款FDA批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒基因療法。給藥方式為病灶局部注射（intralesional injection），將其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成腫瘤細(xì)胞的破裂，并釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

（7）Luxturna

公司：由羅氏旗下Spark Therapeutics公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2017年獲FDA批準(zhǔn)上市，之后于2018年在歐洲獲批上市。

適應(yīng)癥：用于因雙拷貝RPE65基因突變所致視力喪失但保留有足夠數(shù)量的存活視網(wǎng)膜細(xì)胞的兒童和成人患者的治療。

備注：Luxturna是一款基于AAV的基因療法，給藥方式是視網(wǎng)膜下注射。該基因療法以AAV2作為載體，將正常RPE65基因的功能性拷貝導(dǎo)入患者視網(wǎng)膜細(xì)胞，使相應(yīng)細(xì)胞細(xì)胞表達(dá)正常的RPE65蛋白，彌補(bǔ)患者RPE65蛋白缺陷，從而改善患者視力。

（8）Zolgensma

公司：由諾華公司旗下AveXis公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2019年5月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：治療2歲以下脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy, SMA）患者。

備注：Zolgensma是一款基于AAV載體的基因療法，該款藥物是全球唯一一款獲批上市的脊髓性肌萎縮癥一次性治療方案，藥物的上市開啟了脊髓性肌萎縮癥治療新的一頁，是一項(xiàng)里程碑式的進(jìn)展。此基因療法用scAAV9載體經(jīng)靜脈輸注將正常SMN1基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，產(chǎn)生正常的SMN1蛋白，從而改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元等受累細(xì)胞的功能。相比之下，治療SMA的藥物Spinraza和Evrysdi則需要長期重復(fù)給藥，Spinraza每四個(gè)月通過脊柱注射給藥一次，而Evrysdi是一種需每日口服藥物。

（9）Delytact

公司：由第一三共株式會(huì)社（Daiichi Sankyo Company Limited，TYO: 4568）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2021年6月獲得日本厚生勞動(dòng)省 (MHLW) 的有條件批準(zhǔn)。

適應(yīng)癥：用于治療惡性膠質(zhì)瘤。

備注：Delytact 是全球獲批的第四款溶瘤病毒基因治療產(chǎn)品，也是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療惡性膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品。Delytact 是一種基因工程改造的單純皰疹病毒 1 型 (HSV-1)溶瘤病毒，由 Todo 博士及其同事開發(fā)。Delytact 是在第二代HSV-1的G207基因組中引入額外的缺失突變，增強(qiáng)其在癌細(xì)胞中選擇性復(fù)制及對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)，同時(shí)保持高安全性。Delytact 是目前進(jìn)行臨床評(píng)估的第一個(gè)第三代溶瘤 HSV-1。Delytact 在日本的獲批主要基于一項(xiàng)單臂 2 期臨床試驗(yàn)，在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，Delytact 達(dá)到了一年生存率的主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示與G207相比，Delytact表現(xiàn)出更強(qiáng)復(fù)制力和更高的抗腫瘤活性。這在乳腺癌、前列腺癌、神經(jīng)鞘瘤、鼻咽癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤和甲狀腺癌等實(shí)體瘤模型中均有效。

（10）Upstaza

公司：由PTC Therapeutics, Inc.（納斯達(dá)克股票代碼：PTCT）公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2022年7月獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：針對(duì)芳香族 L-氨基酸脫羧酶 (AADC) 缺乏癥，被批準(zhǔn)用于治療年齡為18 個(gè)月及以上的患者。

備注：Upstaza?（eladocagene exuparvovec）是一種以2型腺相關(guān)病毒（AAV2）為載體的體內(nèi)基因療法，患者由于編碼AADC酶的基因出現(xiàn)突變而致病，AAV2攜帶編碼AADC酶的健康基因，以基因補(bǔ)償?shù)男问竭_(dá)到治療效果，理論上一次給藥長期有效，是第一個(gè)直接注入大腦的上市基因療法，上市許可適用于所有 27 個(gè)歐盟成員國，以及冰島、挪威和列支敦士登。

（11）Roctavian

公司：由BioMarin Pharmaceutical（BioMarin）公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2022年8月獲歐盟批準(zhǔn)上市；2022年11月獲英國藥品和保健產(chǎn)品管理局（MHRA）上市許可。

適應(yīng)癥：用于治療無FVIII 因子抑制史且AAV5抗體陰性的嚴(yán)重血友病A成人患者。

備注：Roctavian (valoctocogene roxaparvovec)是以AAV5為載體，使用人源肝特異性啟動(dòng)子HLP驅(qū)動(dòng)B domain刪除了的人凝血因子八（FVIII）的表達(dá)。歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)valoctocogene roxaparvovec上市的決定是基于該藥物臨床開發(fā)項(xiàng)目的整體數(shù)據(jù)，其中，III期臨床試驗(yàn)GENEr8-1結(jié)果顯示，與入組前一年的數(shù)據(jù)相比，單次輸注valoctocogene roxaparvovec后，受試者的年出血率（ABR）顯著降低，重組凝血因子VIII（F8）蛋白制劑使用頻率降低，或者體內(nèi)血液中F8活性顯著增加。在接受治療4周后，受試者的年F8使用率和需要接受治療的ABR分別降低了99%和84%，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著（p<0.001）。安全性良好，沒有受試者出現(xiàn)F8因子抑制、惡性腫瘤或血栓副作用，也沒有報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (SAE)。

（12）Hemgenix

公司：由UniQure公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2022年11月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療血友病B成人患者。

備注：Hemgenix是一款基于AAV5載體的基因療法，該藥物搭載有凝血因子IX（FIX）基因變體FIX-Padua，通過靜脈給藥，給藥后該基因可在肝臟中表達(dá)FIX 凝血因子，分泌后進(jìn)入血液發(fā)揮凝血功能，從而達(dá)到治療目的，理論上一次給藥長期有效。

（13）Adstiladrin

公司：由Ferring Pharmaceuticals開發(fā)。

上市時(shí)間：2022年12月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療卡介苗（BCG）無響應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。

備注：Adstiladrin是一種基于非復(fù)制型腺病毒載體的基因療法，可以在靶細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)干擾素 alfa-2b 蛋白，給藥方式是通過導(dǎo)尿管進(jìn)入膀胱（每三個(gè)月給藥一次），病毒載體可有效感染進(jìn)入膀胱壁細(xì)胞，之后過表達(dá)干擾素 alfa-2b 蛋白以發(fā)揮治療作用。這種新穎的基因治療方法從而將患者自身的膀胱壁細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樯a(chǎn)干擾素的微型“工廠”，從而增強(qiáng)患者的抗癌能力。

Adstiladrin 的安全性和有效性在一項(xiàng)多中心臨床研究中得到評(píng)估，該臨床研究包括 157 名高危 BCG 無反應(yīng) NMIBC 患者?；颊呙咳齻€(gè)月接受一次 Adstiladrin，持續(xù)長達(dá) 12 個(gè)月，或直到對(duì)治療產(chǎn)生不可接受的毒性或復(fù)發(fā)高級(jí)別 NMIBC?？傮w而言，使用 Adstiladrin 療法的入組患者中有 51% 獲得了完全緩解（膀胱鏡檢查、活檢組織和尿液中所見的所有癌癥跡象均消失）。

（14）Vyjuvek

公司：由Krystal Biotech公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2023年5月19日獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于 6 個(gè)月及以上患有營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥 (DEB) 患者的治療。

（15）Elevidys

公司：由Sarepta Therapeutics與羅氏（Roche）聯(lián)合開發(fā)。

備注：Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）藥物是一款基于AAV載體的基因療法，其搭載的DNA包含一個(gè)截短型抗肌萎縮蛋白基因，該基因受MHCK7 啟動(dòng)子/增強(qiáng)子的控制，能夠優(yōu)先在心肌和骨骼肌中的表達(dá)。病毒血清型為恒河猴 74 型?(rAAVrh74)?，是非人類靈長類動(dòng)物來源的，預(yù)期可以降低患者對(duì)載體具有預(yù)存抗體的可能性（大約 13.9?15% 的目標(biāo)人群中存在針對(duì) AAVrh74 的抗體）。?

（16）BEQVEZ

公司：由輝瑞公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2024年1月3日獲加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療中度至重度血友病B且對(duì)AAV血清型Rh74的中和抗體檢測(cè)為陰性的成年（18歲及以上）患者。

備注：BEQVEZ（fidanacogene elaparvovec）是一種體內(nèi)基因治療藥物，利用基因工程改造的AAV衣殼提高了將高活性人類FIX基因遞送到人體目標(biāo)組織器官的能力，給藥方式為靜脈輸注，一次給藥長期甚至終生有效。

3、小核酸藥物

（1）Vitravene

公司：由Ionis Pharma（原Isis Pharma）和諾華聯(lián)合開發(fā)。

上市時(shí)間：1998年和1999年先后獲FDA和歐盟EMA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療HIV陽性患者的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。

備注：Vitravene是一款反義寡核苷酸藥物，是全球最早獲批上市的寡核苷酸藥物。上市初期，市場對(duì)于抗巨細(xì)胞病毒藥物的需求甚為迫切；隨后由于高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的發(fā)展，巨細(xì)胞病毒病例數(shù)量急劇下降，因市場需求低迷，該藥物于2002年和2006年先后在歐盟國家和美國撤市。

（2）Macugen

公司：由輝瑞（Pfizer）和Eyetech共同研發(fā)。

上市時(shí)間：2004年在美國獲批上市。

適應(yīng)癥：用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性。

備注：Macugen是一款聚乙二醇化的修飾性寡核苷酸藥物，該產(chǎn)品能夠靶向結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF165亞型），給藥方式為玻璃體內(nèi)注射。

（3）Defitelio

公司：由爵士制藥（Jazz）研發(fā)。

上市時(shí)間：2013年獲歐盟批準(zhǔn)上市，2016年3獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療肝小靜脈閉塞癥伴隨造血干細(xì)胞移植后腎或肺功能障礙。

備注：Defitelio是一款寡核苷酸藥物，為一種具有纖溶酶特性的寡核苷酸混合物。由于商業(yè)原因于2009年撤市。

（4）Kynamro

公司：由Ionis Pharma和Kastle共同開發(fā)。

上市時(shí)間：2013年作為孤兒藥在美國獲批上市。

適應(yīng)癥：用于輔助治療純合子家族性高膽固醇血癥。

備注：Kynamro是一款反義寡核苷酸藥物，是一種以人類apo B-100 mRNA為靶點(diǎn)的反義寡核苷酸。Kynamro的給藥方式為200mg皮下注射，每周1次。

（5）Spinraza

公司：由Ionis Pharmaceuticals公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2016年12月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。

備注：Spinraza （nusinersen）是一款反義寡核苷酸藥物，Spinraza通過與SMN2外顯子7的剪切位點(diǎn)結(jié)合，能夠改變SMN2基因的RNA剪切，進(jìn)而增加全功能性SMN蛋白的生產(chǎn)。2016年年8月，BIOGEN公司行使了選擇權(quán)獲得了Spinraza的全球權(quán)利。Spinraza在2011年才開始第一次在人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)，短短5年時(shí)間，到2016年就獲得FDA批準(zhǔn)上市，體現(xiàn)了FDA對(duì)其療效的充分認(rèn)可。該藥物于2019年4月在中國獲批上市，Spinraza在國內(nèi)的整個(gè)審批周期不到6個(gè)月，距離Spinraza在美國首次獲批2年零2個(gè)月，這樣一個(gè)重磅的國外罕見病新藥在中國上市的速度已經(jīng)算是很快了。這也得益于藥品審評(píng)中心在2018年11月1日發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布第一批臨床急需境外新藥名單的通知》，列入首批40個(gè)重點(diǎn)加速審評(píng)的國外新藥，Spinraza位列其中。

（6）Exondys 51

公司：由AVI BioPharma公司(后改名為Sarepta Therapeutics)開發(fā)。

上市時(shí)間：2016年9月獲得FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療DMD基因發(fā)生第51號(hào)外顯子跳躍基因突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。

備注：Exondys 51是一款反義寡核苷酸藥物，該反義寡核苷酸可以與DMD基因的pre-mRNA 51號(hào)外顯子位置結(jié)合，導(dǎo)致在形成成熟mRNA后，51號(hào)外顯子部分被切除，從而部分修正mRNA讀碼框，幫助患者合成一些有一定功能形式的相對(duì)正常蛋白短一點(diǎn)的抗肌萎縮蛋白，從而改善患者癥狀。

（7）Tegsedi

公司：由Ionis Pharmaceuticals公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2018年7月獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)。

備注：Tegsedi是一款靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的反義寡核苷酸藥物，為全球首個(gè)獲批治療hATTR的藥物，給藥方式為皮下注射。該藥物通過靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低ATTR蛋白的產(chǎn)生，在治療ATTR方面具有良好的效益風(fēng)險(xiǎn)比，患者神經(jīng)病變和生活質(zhì)量方面獲得實(shí)質(zhì)性改善，并與TTR突變類型、疾病分期或心肌病存在均無關(guān)。

（8）Onpattro

公司：由Alnylam公司和Sanofi公司共同開發(fā)。

上市時(shí)間：2018年在美國獲批上市。

適應(yīng)癥：用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)。

備注：Onpattro是一款靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的siRNA藥物，該藥物通過靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低肝臟中ATTR蛋白的產(chǎn)生，減少周圍神經(jīng)中淀粉樣沉積物的積累，進(jìn)而改善和緩解疾病癥狀。

（9）Givlaari

公司：由Alnylam公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2019年11月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療成人急性肝卟啉癥（acute hepatic porpyria，AHP）。

備注：Givlaari是一款siRNA藥物，是繼Onpattro之后，第二款獲批上市的siRNA藥物。給藥方式為皮下注射，該藥物靶向降解ALAS1蛋白的mRNA，每月接受Givlaari治療能夠顯著持久地降低肝臟中ALAS1的水平，從而將具有神經(jīng)毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范圍，從而緩解患者的疾病癥狀。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，接受Givlaari治療的患者疾病發(fā)作次數(shù)降低74%。

（10）Vyondys53

公司：由Sarepta Therapeutics公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2019年12月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于抗肌萎縮蛋白基因外顯子53剪切突變的DMD患者的治療。

備注：Vyondys 53是一款反義寡核苷酸藥物，該寡核苷酸藥物靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過程，在抗肌萎縮蛋白mRNA前體間接過程中，將其中的外顯子53部分剪切掉，即不出現(xiàn)在成熟的mRNA上，旨在產(chǎn)出截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白，從而改善患者運(yùn)動(dòng)能力。

（11）Waylivra

公司：由Ionis Pharmaceuticals公司及其子公司Akcea Therapeutics研發(fā)。

上市時(shí)間：2019年5月獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：作為家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者控制飲食之外的輔助療法。

備注：Waylivra是的一款反義寡核苷酸藥物，此藥是全球首個(gè)獲批上市用于治療FCS的藥物。

（12）Leqvio

公司：由諾華（Novartis）公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2020年12月獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常。

備注：Leqvio是的一款靶向PCSK9 mRNA的siRNA藥物，是全球首款降膽固醇（LDL-C）的siRNA療法，給藥方式為皮下注射。該藥物通過RNA干擾作用，降低PCSK9蛋白水平，進(jìn)而降低LDL-C水平。臨床數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于使用最大耐受劑量的他汀類藥物治療后仍無法使LDL-C水平下降至達(dá)標(biāo)水平的患者，Leqvio可使LDL-C下降約50%。

（13）Oxlumo

公司：由Alnylam制藥公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2020年11月獲歐盟批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）。

備注：Oxlumo是一款靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的siRNA藥物，給藥方式為皮下注射。該藥物采用了Alnylam公司最新的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)ESC-GalNAc共軛技術(shù)開發(fā)，該技術(shù)可使皮下給藥的siRNA具有更強(qiáng)的持久性和藥效。該藥物通過靶向降解或抑制羥基酸氧化酶1（HAO1）mRNA，降低肝臟中乙醇酸氧化酶的水平，進(jìn)而消耗生成草酸所需的基質(zhì)，減少草酸生成來控制患者疾病進(jìn)展，改善疾病癥狀。

（14）Viltepso

公司：由日本新藥株式會(huì)社（Nippon Shinyaku）子公司NS Pharma開發(fā)。

上市時(shí)間：2020年8月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療DMD基因發(fā)生第53號(hào)外顯子跳躍基因突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。

備注：Viltepso是一款反義寡核苷酸藥物，可以與DMD基因的pre-mRNA 53號(hào)外顯子位置結(jié)合，導(dǎo)致在形成成熟mRNA后，53號(hào)外顯子部分被切除，從而部分修正mRNA讀碼框，幫助患者合成一些有一定功能形式的相對(duì)正常蛋白短一點(diǎn)的抗肌萎縮蛋白，從而改善患者癥狀。

（15）Amondys 45

公司：由Sarepta Therapeutics公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2021年2月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療DMD基因發(fā)生第45號(hào)外顯子跳躍基因突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。

備注：Amondys 45是一款反義寡核苷酸藥物，該反義寡核苷酸可以與DMD基因的pre-mRNA 45號(hào)外顯子位置結(jié)合，導(dǎo)致在形成成熟mRNA后，45號(hào)外顯子部分被切除，從而部分修正mRNA讀碼框，幫助患者合成一些有一定功能形式的相對(duì)正常蛋白短一點(diǎn)的抗肌萎縮蛋白，從而改善患者癥狀。

（16）Amvuttra（vutrisiran）

公司：由Alnylam制藥公司開發(fā)。

上市時(shí)間：2022年6月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)?。╤ATTR-PN）。

備注：Amvuttra（Vutrisiran）是一款靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（ATTR）mRNA的siRNA藥物，給藥方式是皮下注射。Vutrisiran基于Alnylam的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（ESC）-GalNAc偶聯(lián)遞送平臺(tái)設(shè)計(jì)，增加了效力和代謝穩(wěn)定性。該療法的獲批是基于其III期臨床研究（ HELIOS-A ）9個(gè)月的數(shù)據(jù)，整體結(jié)果表明：該療法改善了hATTR-PN的癥狀，超過50%的患者病情得到了逆轉(zhuǎn)或停止惡化。

（17）Qalsody（tofersen）

公司：由Biogen和合作伙伴Ionis Pharmaceuticals共同開發(fā)。

上市時(shí)間：2023年4月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療超氧化物歧化酶1 (SOD1)突變所致的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS，漸凍癥）。

備注：Qalsody（tofersen）是一款反義寡核苷酸藥物，該反義寡核苷酸可以與與編碼SOD1的mRNA結(jié)合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，從而減少突變SOD1蛋白的生成。

（18）Rivfloza（nedosiran）

公司：該藥物最初由Dicerna Pharmaceuticals研發(fā)，諾和諾德在2021年收購該公司后繼續(xù)開發(fā)。

上市時(shí)間：2023年10月獲FDA批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于降低9歲及以上兒童和成人1型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）患者的尿草酸水平。

備注：該藥物是一款靶向肝乳酸脫氫酶（LDH）mRNA的siRNA藥物，給藥方式是皮下注射，給藥頻率為每月一次。

（19）Wainua（Eplontersen）

公司：由Ionis?Pharmaceuticals和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)。

上市時(shí)間：2023年12月21日獲 批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病 。

備注：該藥物是一款反義寡核苷酸藥物，給藥方式是皮下注射，給藥頻率為每月一次。通過抑制TTR蛋白的產(chǎn)生，從而治療淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病。其采用的反義寡核苷酸配體偶聯(lián)（LICA）技術(shù)，可以將ASO藥物與能和細(xì)胞表面特定受體結(jié)合的配體分子偶聯(lián)在一起。

4、其它基因治療藥物

（1）Neovasculgen

公司：由Human stem cells institute公司研發(fā)。

上市時(shí)間：2011年12月7日在俄羅斯獲批上市，此后于2013年在烏克蘭上市。

適應(yīng)癥：用于治療周邊血管動(dòng)脈疾病，包括重度肢體缺血。

備注：Neovasculgen是一種基于DNA質(zhì)粒的基因療法，將血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）165基因構(gòu)建于質(zhì)粒骨架上，輸注給患者。

（2）Collategene

公司：由大阪大學(xué)和風(fēng)投公司共同研發(fā)。

上市時(shí)間：2019年8月獲日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)上市。

適應(yīng)癥：治療重癥下肢缺血。

備注：Collategene是一款的基于質(zhì)粒的基因療法，此基因治療藥物AnGes公司生產(chǎn)的首個(gè)日本本土基因治療藥物。此藥的主要成分是含人體肝細(xì)胞生長因子（HGF）基因序列的裸露質(zhì)粒，若注射該藥物到下肢肌肉，表達(dá)的HGF會(huì)促進(jìn)閉塞的血管周圍形成新的血管。臨床試驗(yàn)證實(shí)了其改善潰瘍的效果。