系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種以育齡期女性為主要發(fā)病人群的系統性自身免疫病。近年來，隨著SLE診治水平的不斷提升，SLE 患者的存活率顯著改善，患病20年的存活率已超過60%，我國SLE 患者的長期存活率與國際水平相當，這使其婚嫁和生育成為臨床醫(yī)生無法回避的重大臨床問題之一，生兒育女享受家庭幸福生活亦成為廣大SLE 患者的強烈需求。

但由于妊娠與SLE病情之間復雜的相互作用，導致SLE患者妊娠期易出現病情復發(fā)或加重，SLE 患者妊娠后發(fā)生相關并發(fā)癥如復發(fā)性流產、胚胎停育、早產、胎兒先天性心臟傳導阻滯（CHB）、胎兒宮內生長受限（FGR）、胎死宮內等均顯著高于非SLE患者，且與非SLE患者相比，SLE孕產婦的病死率升高超過20倍^[1-2]。因此，如何提高妊娠成功率、改善母胎轉歸是SLE患者管理所面臨的重要挑戰(zhàn)之一。

為加強SLE患者的生殖與妊娠管理，規(guī)范SLE患者圍妊娠期的監(jiān)測與治療，提高其妊娠成功率、降低母嬰病死率，在國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學研究中心、國家婦產疾病臨床醫(yī)學研究中心、中國風濕免疫病相關生殖及妊娠研究委員會、國家風濕病數據中心、中國系統性紅斑狼瘡研究協作組共同組織和領導下，2022年11月我國發(fā)布了首部“中國系統性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南”^[3]。

該指南緊密圍繞SLE妊娠相關重要臨床問題和場景，以循證證據為基礎，以多學科協作方式，嚴格按照指南制訂程序，共形成13條推薦意見，涉及孕前準備、妊娠期疾病監(jiān)測與治療、胎兒監(jiān)測與并發(fā)癥診治、產后隨訪與哺乳注意事項及新生兒監(jiān)護的母嬰全程管理。本文將對該指南的主要推薦內容進行解讀，以使讀者更好地理解和掌握其核心內容。

1 孕前準備

由于SLE患者妊娠過程中并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于同齡非SLE女性，總體而言，SLE患者的妊娠屬于病理性妊娠。因此，SLE患者的妊娠必須是有計劃的，計劃妊娠、孕前全面細致的風險評估及危險分層是成功妊娠的關鍵。一般來說，SLE患者的孕前準備工作應始于避孕措施的選擇。

1.1 SLE患者避孕措施的選擇

所有育齡期SLE患者無論有無生育需求，在計劃妊娠前均應采取嚴格的避孕措施，以避免非計劃妊娠。SLE患者可采取的避孕措施包括宮內節(jié)育器、工具避孕、口服避孕藥及皮下埋植避孕藥等。

工具避孕可作為所有SLE患者的基礎避孕措施，但單獨工具避孕通常達不到嚴格避孕的效果，應配合其他避孕措施同時使用。

病情穩(wěn)定的SLE患者服用含雌、孕激素的復合口服避孕藥并不增加SLE病情的復發(fā)風險，但對于抗磷脂抗體（APLs）陽性、腎病綜合征及既往有血栓病史的患者，不建議口服含雌激素成分的避孕藥。

1.2 孕前妊娠風險評估

有生育需求的SLE患者應常規(guī)接受孕前咨詢及妊娠風險評估。孕前評估內容不僅包括既往妊娠史和既往妊娠轉歸（如妊娠合并癥的發(fā)生情況）等，還包括與妊娠轉歸密切相關的合并疾病相關表現，如是否出現抗磷脂抗體綜合征(APS)相關臨床表現等。

目前，患者SLE疾病活動情況、一些與妊娠和胎兒轉歸密切相關的特殊抗體及用藥情況，是否合并存在其他影響妊娠轉歸的共患疾病如高血壓、糖尿病和甲狀腺疾病等均是孕前疾病評估與妊娠風險評估的重要內容。對這些風險因素的正確評估不僅為制訂合理的妊娠計劃提供了依據，也為患者及家屬理解可能發(fā)生的不良事件提供了依據。

由于一些治療SLE的藥物存在致畸風險，在備孕之前患者需停用一定的時間，才能將其致畸風險降至最低。因此，指南建議女性SLE患者在備孕期應停用沙利度胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、來氟米特等藥物，其中沙利度胺、甲氨蝶呤和嗎替麥考酚酯應停用3 個月，環(huán)磷酰胺應停用6個月^[4-5]。來氟米特可經肝腸循環(huán)被再吸收，停藥后2年方可自然消除，因此建議應用螯合劑消膽胺（8 g，3 次/d，連續(xù)11 d）清除后停藥6 個月方可備孕^[6]。

指南對男性SLE患者備孕前藥物停用也給出了詳細推薦，如男性SLE患者在備孕前應停用環(huán)磷酰胺至少12周，停用沙利度胺至少4周。男性SLE患者在備孕期推薦使用的藥物為羥氯喹和硫唑嘌呤。

1.3 可選擇的輔助生殖措施

藥物暴露、環(huán)境因素及重要器官損害等多種因素可能導致SLE患者的生育能力衰減，因此一些低生育能力的SLE患者希望通過輔助生殖措施助孕。研究顯示，使用輔助生殖技術可增加低生育能力SLE患者的妊娠成功率，其獲益高于風險。

因此，指南指出SLE患者使用輔助生殖技術的適應證包括：

（1）符合不育癥診斷標準者；

（2）符合體外受精胚胎移植指征者。

但進行體外受精胚胎移植時采取的控制性卵巢刺激措施會使血清雌二醇水平明顯高于生理狀態(tài)，可能誘發(fā)SLE活動及增加動靜脈血栓形成的風險。

因此在使用該輔助生殖技術期間，對于APLs陽性但不滿足2006年悉尼修訂APS分類標準的患者，建議使用預防劑量的低分子肝素治療；對于符合APS分類標準的患者，建議使用治療劑量的低分子肝素治療。

指南建議在刺激卵巢時使用低分子肝素，在取卵前24～36 h停用低分子肝素，取卵后繼續(xù)使用低分子肝素。若未發(fā)生妊娠，該治療方案一直持續(xù)至血清雌二醇水平恢復或接近生理狀態(tài)。

2 妊娠時機選擇

SLE患者妊娠的最佳時機選擇和禁忌證是避免妊娠期SLE疾病活動、實現成功妊娠的重要因素。根據被廣泛認可的臨床專家共識，指南推薦SLE 患者在同時滿足下述條件時方可考慮妊娠：

SLE 病情穩(wěn)定≥6個月、口服潑尼松≤15 mg/d（或等效劑量的非含氟類糖皮質激素）、停用可能致畸的藥物（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、來氟米特、雷公藤等）至所需時間、24 h 尿蛋白定量≤0.5 g且無重要臟器損害。

SLE患者妊娠前合并晚期腎?。阅I臟?、簟跗冢?，妊娠后將增加腎功能進一步惡化的風險，有可能導致患者在妊娠期或產后接受腎臟替代治療^[7]。

SLE患者合并嚴重肺間質病變將導致肺活量顯著降低，當用力肺活量＜1 L時發(fā)生妊娠期不良事件顯著增加。基于臨床共識建議，當用力肺活量＜1 L時，建議患者避免妊娠或考慮終止妊娠^[8]。

心力衰竭失代償期顯著增加孕婦死亡風險，因此，指南指出存在下述任意情況之一者則不推薦妊娠：肺動脈高壓(PAH)、重度限制性肺疾?。廴缬昧Ψ位盍浚? L、嚴重心力衰竭、慢性腎衰竭（血肌酐≥247 μmol/L）］、既往嚴重子癇或子癇前期以及難以控制的HELLP 綜合征導致胎兒丟失、既往6 個月曾出現SLE疾病活動、卒中等。

3 妊娠后隨訪與病情監(jiān)測

鑒于SLE患者妊娠期間病情的復雜多變性，由風濕免疫科醫(yī)師主導的多學科協作更利于SLE患者的妊娠管理。

指南推薦妊娠28周前每4周隨診1次，自第28周始每2周隨診1次；在明確妊娠后，需行胎兒彩色多普勒超聲檢查，明確胎兒的確切胎齡。風濕免疫科隨訪的目的是及時發(fā)現病情變化和臟器損害，對SLE患者的病情進行準確判斷；產科隨訪的目的是監(jiān)測胎兒的生長情況及是否發(fā)生畸形。

這里需強調的是，如果風濕免疫科或產科醫(yī)生判斷患者病情發(fā)生變化或并發(fā)癥的潛在風險顯著升高，則應縮短隨訪時間間隔，以盡早發(fā)現病情變化及并發(fā)癥，并給予積極治療。

表1列出了風濕免疫科和產科在SLE患者不同孕周的隨訪頻率和隨訪內容，為制訂個體化隨訪計劃提供了詳細指導。

表1?SLE患者妊娠期隨訪頻率和隨訪內容

4 妊娠期間藥物使用原則

大多數SLE患者在備孕和妊娠期間均需使用一定的藥物維持病情穩(wěn)定，因此如何選擇對胎兒安全的藥物十分重要。妊娠期間使用的藥物涉及糖皮質激素、傳統合成的免疫抑制劑及近年來逐漸開始在臨床使用的生物制劑類免疫抑制劑（表2）。

表2?SLE患者妊娠期和哺乳期藥物應用

糖皮質激素是控制SLE病情的基礎藥物，大多數SLE患者使用低劑量的非含氟類糖皮質激素使病情得到控制后進入妊娠階段，糖皮質激素的合理使用對患者和胎兒獲得良好妊娠結局至關重要。

胎盤中的11β-羥類固醇脫氫酶可降解非含氟類糖皮質激素，因此醋酸潑尼松劑量小于20 mg/d時基本不進入胎兒循環(huán)，妊娠期使用小劑量糖皮質激素是安全的^[9-10]。但糖皮質激素可增加妊娠期高血壓、糖尿病、感染、胎兒發(fā)育遲緩、胎膜早破等風險，因此應盡量使用可控制病情的最小劑量，建議潑尼松維持劑量≤15 mg/d（或等效其他非含氟類糖皮質激素）。對于孕前病情穩(wěn)定的SLE患者，妊娠后無需額外增加糖皮質激素劑量。

羥氯喹可降低SLE妊娠患者的疾病活動度及復發(fā)風險，改善其妊娠結局，并在預防子癇前期及胎兒心臟傳導阻滯方面發(fā)揮作用，且對胎兒及新生兒無明顯不良影響^[11-15]。因此，如無禁忌，妊娠期間可安全使用，建議使用劑量為0.2 g，每日2次。

SLE患者妊娠期間使用硫唑嘌呤和鈣調磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）可降低疾病的復發(fā)風險，有助于控制病情并改善胎兒結局，同時未發(fā)現其致胎兒畸形，如病情需要可考慮使用。妊娠中晚期使用環(huán)磷酰胺并未顯著增加胎兒致畸風險^[16]，在SLE病情重度活動或危及生命且常規(guī)治療效果不佳時，經與患者及其家屬充分溝通后可考慮應用。

貝利尤單抗、泰它西普和利妥昔單抗的妊娠期安全性相關研究數據有限，妊娠期間應盡量避免使用，僅當對患者的潛在獲益大于風險時，仔細權衡利弊后方可考慮應用。

5 妊娠期間疾病復發(fā)或加重的治療

妊娠期間雌激素水平顯著升高可增加SLE患者的病情復發(fā)風險或使原有疾病加重。SLE患者妊娠期及產后3個月病情復發(fā)比例明顯增加，復發(fā)率為25%～65%^[17-18]，顯著高于非妊娠期SLE患者，因此在妊娠期間和產后1年內不僅需對患者病情進行嚴密監(jiān)測，還需對疾病活動度和嚴重程度進行準確判斷，此二者是決定選擇恰當治療的關鍵。

SLE患者出現下述情況中的任何一項均提示疾病活動：

（1）原有臟器損害加重；

（2）新發(fā)臟器受損；

（3）須增加糖皮質激素和/或免疫抑制劑的劑量和種類以控制病情。

因此，指南建議SLE患者妊娠期間應遵循以下原則對疾病進行管理。

5.1 按照病情嚴重程度分層治療

雖然妊娠期間大多數患者的病情復發(fā)為輕度，表現為皮疹、關節(jié)炎、輕度貧血、輕度血小板減少、少量尿蛋白、補體減低等，但近30%的患者可出現嚴重復發(fā)，尤其是一些重要臟器受累，導致不良妊娠結局，因此根據疾病復發(fā)或加重的嚴重程度分層精準治療是提高SLE患者妊娠成功率、減少藥物不良反應的關鍵。指南指出：

（1）對于病情輕度活動者，推薦使用小劑量非含氟類糖皮質激素（潑尼松≤20 mg/d）治療，可聯用免疫抑制劑，以減少糖皮質激素在妊娠期的累積劑量，降低發(fā)生長期不良反應的風險；

（2）對于病情中重度活動者，推薦使用相當于潑尼松1 mg/(kg·d)的非含氟類糖皮質激素或甲潑尼龍沖擊治療，同時聯合免疫抑制劑治療。

與常規(guī)治療劑量的糖皮質激素相比，大劑量糖皮質激素沖擊治療可快速控制病情，其不良反應發(fā)生率并未顯著升高。因此，使用糖皮質激素和免疫抑制劑時應根據患者疾病活動度、妊娠周數等對劑量進行酌情調整。大于10 mg/d潑尼松（或相當劑量）的糖皮質激素劑量可增加早產、胎膜早破和FGR的發(fā)生風險^[19]，因此病情控制后應盡快將糖皮質激素減至最小有效劑量。靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIG）是妊娠期可選擇應用的治療方案，以改善部分SLE患者的血液系統及腎臟損害。

5.2 妊娠期狼瘡腎炎的治療

狼瘡腎炎是妊娠期疾病復發(fā)時最常出現的臟器損害。75%妊娠期復發(fā)的SLE患者可合并狼瘡腎炎，妊娠期間及產后1年內發(fā)生狼瘡腎炎的風險顯著增高，復發(fā)率約為30%^[20]，既往患有狼瘡腎炎的患者，妊娠期間狼瘡腎炎的復發(fā)風險更高。

活動性狼瘡腎炎是預測不良妊娠結局的重要指標。妊娠期間出現活動性狼瘡腎炎者，其狼瘡病情惡化、胎兒丟失、子癇前期或子癇、早產、FGR等不良妊娠發(fā)生率均明顯升高。

指南推薦：對于輕度狼瘡腎炎活動者，應使用相當于潑尼松＜0.5 mg/(kg·d)的非含氟類糖皮質激素，可聯合使用妊娠期可使用的傳統免疫抑制劑；對于中重度狼瘡腎炎活動者，可口服或靜脈輸注大劑量糖皮質激素或甲潑尼龍沖擊治療、IVIG及聯合使用妊娠期可使用的傳統免疫抑制劑，同時可予β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑控制血壓，但血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可能導致不可逆性胎兒腎功能損傷、胎兒丟失及潛在的致畸作用，妊娠期應禁用。

5.3 妊娠期合并血小板減少的治療

SLE患者妊娠期血小板減少的發(fā)生率為23%～54%，可發(fā)生于妊娠各個時期，包括產后。除SLE疾病活動、血栓性微血管病可導致妊娠期發(fā)生血小板減少外，妊娠期高血壓性疾?。ㄗ影B前期/子癇、HELLP綜合征）、感染及藥物因素亦可造成患者血小板減少。

因此，指南建議結合患者的血小板減少程度和是否出現出血相關的臨床表現、孕齡、SLE 疾病活動度及既往藥物治療史等綜合判斷后予以治療。

糖皮質激素、IVIG可作為一線治療，IVIG推薦用法為400 mg/(kg·d)，用藥3～5 d，如有必要，2周后可重復應用。對于重度血小板減低合并嚴重、危及生命的出血風險，可考慮靜脈輸注甲潑尼龍沖擊治療；對糖皮質激素依賴或抵抗者，可考慮重組人血小板生成素或聯合鈣調磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）、硫唑嘌呤等妊娠期可應用的免疫抑制劑。

值得注意的是，SLE相關血小板減少的治療目標是維持安全水平的血小板計數以防止發(fā)生出血，而非使血小板計數恢復正常，有時也很難通過治療使血小板達到正常水平。

通常血小板計數＞50×10⁹/L時，經陰道分娩是安全的；SLE患者臨近分娩需硬膜外麻醉下行剖宮產時，在應用標準方案治療后，如血小板計數仍低于安全手術要求，可考慮術前輸注血小板至安全水平后再行手術治療。

5.4 妊娠期出現肺動脈高壓或原有肺動脈高壓加重的治療

近年來，盡管對PAH的深入認識及靶向藥物的廣泛應用，妊娠合并PAH的病死率有所降低，但仍高達5%～23%^[21]，且妊娠期并發(fā)癥多發(fā)，因此建議合并PAH者避免妊娠。

妊娠期間雌激素水平升高對血流動力學的影響為PAH患者圍產期極易發(fā)生心源性休克，因此妊娠期間出現PAH或原有PAH加重的SLE患者，其妊娠期病死率顯著升高^[22]，主要死因為右心衰竭、心源性猝死、PAH危象、子癇前期和感染。

因此，指南建議妊娠期出現PAH或原有PAH加重者應在孕22周前終止妊娠；如繼續(xù)妊娠，建議轉至專業(yè)的PAH診治中心進行評估、治療和密切隨訪。

指南推薦妊娠期間治療PAH可考慮使用的藥物包括：

前列環(huán)素類似物和/或磷酸二酯酶5抑制劑（西地那非、他達拉非）及前列環(huán)素類似物（伊洛前列素、曲前列尼爾）。內皮素受體拮抗劑、鳥苷酸環(huán)化酶激動劑等具有明確致畸風險，不建議妊娠期應用。

6 合并抗磷脂抗體陽性或產科抗磷脂抗體綜合征的妊娠期管理

APLs陽性對SLE患者的妊娠轉歸具有深遠影響，不僅與早期復發(fā)流產密切相關，也與妊娠中晚期胎盤功能障礙和胎兒死亡關系密切，因此在SLE患者妊娠過程中對APLs陽性患者進行分層管理是妊娠成功的關鍵之一。

對于APLs 陽性的SLE 患者，其妊娠期管理應根據既往有無病理性妊娠史、血栓史及APLs 陽性類型進行分層，制訂個體化治療方案，推薦使用低劑量阿司匹林和/或低分子肝素進行治療；若無禁忌證或不耐受，推薦妊娠期全程服用羥氯喹。

指南推薦的分層治療方案如下：

（1）既往無血栓病史的早期反復流產或晚期妊娠丟失的APLs 陽性SLE患者，建議在嘗試受孕時開始應用低劑量阿司匹林治療（50～100 mg/d），并在證實宮內孕后開始使用預防劑量的低分子肝素治療；

（2）既往無血栓病史但出現胎盤功能不全相關早產的APS 患者，建議妊娠早期開始使用阿司匹林（50～100 mg/d），同時聯用預防劑量低分子肝素治療并持續(xù)整個妊娠期，當阿司匹林治療失敗或當胎盤檢查提示大量蛻膜細胞炎癥或血管病變和/或血栓形成時，建議阿司匹林聯合治療劑量的低分子肝素抗凝治療；

（3）既往有血栓病史的APS患者，在妊娠期應接受治療劑量的低分子肝素抗凝治療，如合并病理性妊娠史，建議在妊娠期采用治療劑量的低分子肝素聯合阿司匹林治療；

（4）對于臨床無相關表現的APLs陽性SLE患者，建議單用阿司匹林（50～100 mg/d）治療即可；

（5）對于經規(guī)范的阿司匹林聯合低分子肝素抗凝治療后仍發(fā)生不良妊娠結局的難治性產科APS 患者，建議妊娠前使用阿司匹林和羥氯喹聯合治療，妊娠前3個月可考慮加用小劑量（≤10 mg/d）潑尼松或同等劑量的非含氟類糖皮質激素。靜脈應用丙種球蛋白、治療性血漿置換可能為有效治療手段，但大劑量糖皮質激素和其他細胞毒性藥物（如環(huán)孢素A等）等對此類人群無效，且在一些患者中還存在副作用，不推薦應用。

對于臨床表現未達到2006年悉尼修訂的APS分類標準者，如存在連續(xù)2次不明原因流產、3次及以上非連續(xù)不明原因流產、晚發(fā)型子癇前期、胎盤早剝、晚期早產，具有符合產科APS分類標準的APLs實驗室檢測結果的非標準產科APS患者，存在再次出現病理性妊娠的風險，建議參照產科APS標準治療（阿司匹林聯合低分子肝素），以改善患者妊娠結局。

7 SLE患者胎兒心臟損害的識別和防治

超過半數的SLE患者體內可檢測到抗SSA抗體和/或抗SSB抗體，一些患者體內還可檢測到抗RNP抗體。自妊娠16周起，這些抗體即可通過胎盤的主動轉運，透過胎盤屏障進入胎兒循環(huán)系統，造成抗體介導的胎兒心臟損害，其對心臟的損害包括心律失常、心內膜彈力纖維增生、瓣膜損害、擴張型心肌病等^[22]。

心律失常中最常見的表現為房室傳導阻滯（AVB），部分Ⅰ度和Ⅱ度AVB經治療后可恢復，部分患者可進展至Ⅲ度AVB，其預后不良，10%～29%的Ⅲ度AVB胎兒發(fā)生宮內死亡，63%～93%的胎兒出生后需植入永久性心臟起搏器^[23]。

抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性的SLE患者首次妊娠發(fā)生胎兒心臟損害的概率為1%～2%，合并甲狀腺功能減低者更易出現。

抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性孕婦的胎兒均應視為發(fā)生心臟異常的高危胎兒，應進行篩查。胎兒超聲心動圖能夠早期識別并診斷胎兒心臟損害，是目前最常用且有效的篩查方式。

推薦對抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性的孕婦，自妊娠16周起常規(guī)行胎兒心臟超聲心動圖檢查，每2周1次，直至26～28周。

推薦采用頻譜多普勒測量房室傳導時間（即AV間期），如AV 間期≥140 ms則提示可能出現傳導異常，可考慮給予干預或密切監(jiān)測，縮短至每周行超聲心動圖檢查；如AV間期≥150 ms則可診斷為Ⅰ度AVB，需積極治療，以免進展至Ⅲ度AVB。

對于胎兒超聲心動圖發(fā)現為Ⅰ度AVB者，建議予以地塞米松口服治療，每日4～8 mg，治療1～2周。如進展為Ⅲ度AVB則停用地塞米松；如恢復竇性心律或維持穩(wěn)定，則考慮地塞米松減量至每日4 mg 維持，以防病情進展。

對于Ⅲ度AVB者，多項關于胎兒AVB的回顧性研究顯示地塞米松治療無效，因此不推薦使用。發(fā)生過妊娠期胎兒心臟損害的女性，后續(xù)妊娠再次發(fā)生胎兒心臟損害的概率顯著增至17%～19%，羥氯喹可在一定程度上預防CHB的發(fā)生。

因此，指南建議SLE患者妊娠前服用羥氯喹以降低抗SSA抗體和/或抗SSB抗體相關胎兒心臟損害的發(fā)生率及再發(fā)生率，推薦劑量為400 mg/d。

8 早期識別妊娠期并發(fā)癥

SLE患者的重要妊娠并發(fā)癥包括胎膜早破、早產、FGR、子癇前期/子癇、產褥期感染等，其發(fā)生率較普通人群高2倍；血栓事件、血小板減少、妊娠期糖尿病、高血壓、PAH、腎功能受損等并發(fā)癥亦均顯著高于普通人群，因此提前預警、早期識別、及時干預是防治嚴重妊娠期并發(fā)癥的關鍵。

SLE妊娠患者早產的發(fā)生率為20.8%，胎膜早破是早產的主要原因^[24]，狼瘡腎炎和SLE疾病活動是發(fā)生早產最強的預測因素^[25]，高血壓、蛋白尿及APLs陽性亦與早產相關。

FGR在SLE患者妊娠期間較為常見，發(fā)生率為11%～29%，尤其是狼瘡腎炎患者^[26]。FGR與圍產期胎兒病死率、兒童短期和長期神經系統并發(fā)癥發(fā)生風險增加相關^[27]。胎兒臍動脈血流超聲檢查有助于早期識別FGR，并預測其轉歸。

子癇前期和子癇是嚴重的產科并發(fā)癥，SLE患者子癇前期和子癇的發(fā)生率均顯著高于普通人群，已知狼瘡腎炎、血小板減少、補體水平降低、補體調節(jié)蛋白基因突變及APLs陽性均是SLE患者發(fā)生子癇前期的危險因素。

一項納入32 217例妊娠女性的系統評價研究顯示，子癇前期發(fā)病的高風險患者妊娠期應用阿司匹林可使子癇前期風險降低24%^[28]。因此，指南推薦合并上述高危因素的SLE患者，妊娠16周前開始服用阿司匹林以降低子癇前期的發(fā)生風險，建議特定情況下（高齡產婦、多個APLs陽性或LAC陽性、輔助生殖妊娠等），除阿司匹林外亦可使用低分子肝素，劑量和療程應根據患者個體情況制訂。

9 分娩方式選擇及相關糖皮質激素劑量調整

SLE 疾病本身并非剖宮產指征，分娩方式的選擇應根據患者的個體情況由產科醫(yī)生決定。對于病情穩(wěn)定的患者，如果胎兒已發(fā)育成熟，指南建議孕39周即終止妊娠，如無剖宮產指征，建議采取陰道試產；接受阿司匹林治療的患者在孕36周后考慮停藥，以降低阿司匹林相關圍術期出血風險；接受低分子肝素治療的患者建議在分娩前12～24 h停藥，分娩后如無明顯出血，應盡早恢復原劑量低分子肝素治療。

SLE疾病活動可誘發(fā)妊娠期高血壓，尤其合并狼瘡腎炎者。當高血壓控制欠佳，進展為重度妊娠期高血壓、子癇前期/子癇或HELLP 綜合征時，及時終止妊娠可挽救母體生命。當SLE患者并發(fā)肺部疾患、神經精神異常時，亦可顯著增加不良妊娠結局的發(fā)生率，當出現母體彌漫性肺部受累以致呼吸衰竭或出現神經精神異常、腦血管意外事件時，母親病死率顯著升高^[29]，故應考慮及時終止妊娠。

SLE合并PAH者在妊娠期病情可進一步惡化，尤其在妊娠中晚期。同時，SLE患者可在妊娠期新發(fā)PAH，當病情進展至中重度時，母親病死率則顯著升高。當尿蛋白進行性升高或24 h尿蛋白定量≥3 g時，均提示SLE病情難以控制，可能導致不良母胎結局，應考慮及時終止妊娠，以緩解SLE 疾病活動對母體產生的不良影響。

因此，指南建議出現下述任一情況時，應盡早終止妊娠：

妊娠前3個月即出現明顯的SLE疾病活動、SLE 病情嚴重危及母體安全、妊娠期監(jiān)測發(fā)現胎盤功能低下危及胎兒健康、重度妊娠期高血壓、精神和/或神經異常、腦血管意外事件、彌漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度PAH、24 h 尿蛋白定量≥3 g。

由于大多數SLE患者使用糖皮質激素維持病情穩(wěn)定后進入妊娠過程，因此在因病情變化需提前終止妊娠或病情穩(wěn)定自然分娩時，均需對糖皮質激素劑量進行調整。

如患者因病情需要在妊娠34周前、預計1周內計劃分娩時，均應接受含氟類糖皮質激素促胎肺成熟治療，建議分娩前＞24 h應用地塞米松5 mg或6 mg肌肉注射，每12小時1次，連續(xù)4次，或倍他米松12 mg，肌內注射，每天1次，連續(xù)2 d^[30]。

對于病情穩(wěn)定且口服糖皮質激素劑量≤潑尼松5 mg/d（或等效劑量其他糖皮質激素）的患者，行人工流產、中期引產、正常分娩或剖宮產手術時，建議繼續(xù)使用原劑量糖皮質激素^[31]。

當長期口服糖皮質激素劑量大于潑尼松5 mg/d（或等效劑量其他糖皮質激素）或存在臨床庫欣綜合征時，建議根據手術對人體產生的應激程度補充圍術期糖皮質激素劑量，以預防腎上腺皮質功能不全。

對于行人工流產、中期引產手術或正常分娩者，在原糖皮質激素基礎上，手術當日或產程啟動時服用潑尼松5 mg或靜脈注射氫化可的松25 mg，次日恢復原口服劑量即可；對于行剖宮產術者，在原糖皮質激素劑量的基礎上，手術當日于術前或術中增加靜脈注射氫化可的松50～75 mg，術后次日改為增加靜脈注射氫化可的松20 mg，每8小時1次，術后第3天恢復原口服維持劑量即可^[32]。

10? SLE 患者哺乳注意事項

哺乳對母嬰的益處已眾所周知，指南推薦SLE患者本人有意愿且無禁忌證時，鼓勵哺乳。但SLE患者產后1年內疾病復發(fā)的風險明顯升高，因此建議產后繼續(xù)應用分娩前的治療藥物，以減少產后疾病復發(fā)風險。

一般來說，妊娠期間可安全使用的藥物也可以在哺乳期使用（表2）?？诜┝刻瞧べ|激素不會對嬰兒造成不良影響，建議口服潑尼松＜20 mg/d（或同等劑量糖皮質激素）者正常母乳喂養(yǎng)；如口服潑尼松≥20 mg/d（或同等劑量糖皮質激素）時，母乳中可能會檢測到極少量糖皮質激素存在，為減少嬰兒糖皮質激素暴露的風險，建議將服藥4 h內的乳汁棄去，服藥4 h后再行哺乳。

服用羥氯喹、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A和他克莫司的產婦可以哺乳，必要時監(jiān)測血藥濃度。但環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來氟米特、甲氨蝶呤對嬰兒發(fā)育可能產生影響，且缺乏相關安全性研究數據，建議哺乳期禁用。利妥昔單抗、貝利尤單抗等生物制劑的相關研究數據有限，哺乳期應盡量避免應用。

11 新生兒狼瘡綜合征的識別與治療

新生兒狼瘡綜合征（NLS）是一種少見的被動獲得性自身免疫病，發(fā)生在血清抗SSA抗體、抗SSB抗體或抗U1核糖核蛋白抗體陽性的SLE女性所生的后代，可引起皮膚損害、心臟損害、肝膽系統受損和血細胞減少等。

絕大多數患兒病變較輕且具有自限性，隨著患兒年齡增大，來自母體的自身抗體逐漸被清除，除心臟傳導阻滯外的其他癥狀及體征可逐漸消失，無需治療。

據文獻報道，出生后9個月僅10%的NLS患兒仍存在抗SSA抗體。皮膚、肝膽、血液和神經系統受累者，多數患兒在6～8個月內癥狀可自行好轉，無需進一步治療，其并發(fā)癥不常見。對于發(fā)生心臟異常的嬰幼兒，建議轉入兒童心臟病專科醫(yī)院及時診治；對于發(fā)生Ⅲ度CHB的患兒，絕大多數需植入永久性心臟起搏器；對于發(fā)生皮膚病變的患兒，可使用防曬霜，避免暴露于紫外線。

當患兒肝膽系統受損嚴重或持續(xù)時，可予糖皮質激素1～2 mg/（kg·d），5 d后逐漸減量；當患兒出現貧血或血小板減少且伴有癥狀時，可輸注血制品予以糾正；當患兒出現難治性貧血或血小板減少時，可予糖皮質激素1～2 mg/（kg·d），持續(xù)用藥5 d，或IVIG 1 g/（kg·d），持續(xù)用藥1～2 d。

12 產后監(jiān)測

由于SLE患者產后疾病復發(fā)風險明顯升高，產后6周即有疾病復發(fā)風險，而產后6個月和12個月的疾病活動度更高，因此指南建議在產后6～12個月內密切隨訪和控制疾病活動度^[33]。

分娩前服用糖皮質激素、羥氯喹、硫唑嘌呤、鈣調磷酸酶抑制劑的患者，分娩后應繼續(xù)用藥，并根據SLE病情酌情調整用藥，以防止或減少疾病復發(fā)。對于分娩時病情穩(wěn)定的患者，指南推薦產后維持原治療方案，產后4～6周隨訪，行SLE病情評估后酌情調整治療方案，并密切隨診至產后6～12個月。

由于SLE患者產后血液處于高凝狀態(tài)，其產褥期為發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的高風險期，應根據患者APLs情況、血栓風險、既往血栓史和分娩方式等進行全面評估，根據患者發(fā)生血栓栓塞事件的風險制訂治療策略。因此，指南建議APLs陽性者應在產后12～24 h重新啟動抗凝治療，預防性抗凝治療持續(xù)至產后4～6周；既往有血栓病史者恢復原長期抗凝治療方案。

13 新生兒疫苗接種計劃

SLE 患者所生新生兒的免疫系統可能受母親所接受的免疫抑制劑、生物制劑及母體所攜帶的自身抗體影響，使其免疫系統處于一定程度的抑制狀態(tài)，其能否如期接種疫苗實現人工主動免疫是非常重要的臨床問題。

本指南參照“國際新生兒疫苗接種指南”和“我國特殊健康狀態(tài)兒童預防接種專家共識”相關內容^[34]，建議SLE患者所生新生兒在無合并先天性免疫缺陷且無疫苗成分過敏等禁忌證時，考慮常規(guī)接種滅活疫苗，無需延遲；建議孕中晚期、哺乳期接受生物制劑治療的SLE患者所生新生兒，應在出生后至少6個月內避免接種減毒活疫苗，包括口服輪狀病毒疫苗、脊髓灰質炎疫苗、麻風腮三聯疫苗、卡介苗等，以免發(fā)生播散性感染。

14 小結

綜上，《2022中國系統性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南》對SLE患者妊娠所有階段的相關事項均給出了詳實的指導意見和推薦建議，涉及內容廣泛，密切結合臨床實際，可操作性強，適合我國國情，必將對規(guī)范我國SLE患者圍妊娠期管理發(fā)揮重要指導作用。

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