原創(chuàng) 祝旭龍 醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
近日，《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）發(fā)表了題為“HER2低表達乳腺癌（BC）：病理和臨床概況”的綜述，總結(jié)了HER2低表達/HER2弱陽性BC[HER2 免疫組化（IHC）評分為1+或2+、原位雜交（ISH）試驗陰性]患者的定義、定位、生物學(xué)特性以及所涉及的最新臨床研究，旨在將這部分患者篩選出來，獨立分析，探究針對HER2通路的治療對其潛在的價值?，F(xiàn)擷取要點與大家分享。
BC是全世界女性中發(fā)病率最高的癌癥。它是一種異質(zhì)性疾病，由不同的生物學(xué)實體組成，具有不同的預(yù)后和致癌因素?；虮磉_譜研究已經(jīng)確定了六個主要的BC內(nèi)在亞群。然而，治療決策通常基于傳統(tǒng)的組織病理學(xué)因素，在臨床實踐中認識到主要的4種預(yù)后不同的亞型：Luminal A型、Luminal B型（HER2陰性）、HER2陽性和三陰性BC（TNBC）。特別是，在HER2陽性BC（約占所有BC的15%），ERBB2擴增導(dǎo)致HER2過表達，如果不治療，這一亞型的癌癥具有更強的侵襲性和更差的預(yù)后。然而，針對HER2的多種藥物的開發(fā)已經(jīng)在早期和晚期患者中提供了顯著的臨床益處，改變了其自然歷史的軌跡。
根據(jù)2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和美國病理學(xué)家學(xué)會（CAP）撰寫的“HER2檢測指南”更新：
當至少一個腫瘤樣本IHC分析評為“HER2 3+”或ISH分析證實HER2過度表達或基因擴增時，BC被認為是HER2陽性。
在IHC HER2評分2+的情況下，需要額外進行ISH檢測來確定HER2狀態(tài)，同時在特定ISH結(jié)果（第2、3和4組）的情況下回看IHC切片以進行綜合評估。
在IHC評分為0和1+，或IHC 2+同時ISH試驗陰性的情況下，BC被認為是HER2陰性，不推薦進行HER2靶向治療，但雙探針I(yè)SH檢測第3組結(jié)果（HER2/CEP17比率<2.0，平均每個細胞HER2拷貝數(shù)為4.0-5.9）的情況除外，這時候IHC 2+的腫瘤會被認為HER2陽性。
近年來，對于IHC 1+或2+伴ISH-的病例提出了一個潛在的新命名，即HER2低表達/HER2弱陽性BC（HER2-low BC）。在臨床實踐中，這些腫瘤被報道為HER2陰性，要么被分到TNBC表型，要么分到Luminal樣[若激素受體（HR）表達]表型，并且干擾HER2通路的藥物對這類患者沒有顯示出臨床益處。
然而，近期通過在抗HER2新藥研究中的顯示，有人認為，HER2低水平表達及未檢測到ERBB2擴增的BC亞組也可能從靶向HER2中獲益。與HER2過表達的腫瘤相比，HER2-low BC的獲益可能是通過非典型的藥理學(xué)機制實現(xiàn)的，包括靶向細胞毒性藥物進入癌細胞或吸引免疫活性細胞。針對HER2-low BC的新型抗HER2藥物的臨床開發(fā)有可能改善這部分患者的治療手段，從而可能將這些療法擴展到目前認為不適合抗HER2治療的BC患者。
本文綜述了HER2-low BC中靶向治療的研究進展，并提出了一個定義HER2-low BC的算法，因為我們開始重新審視目前HER2表達全或無的模式，假設(shè)臨床實用的證據(jù)得到證實，HER2的表達除了陰性或陽性之外，也應(yīng)該包括中等水平的表達。如果是這樣的話，這將需要更嚴格的定義，以確保更準確地描述HER2表達水平，從而影響臨床決策。
二、HER2-low BC的臨床意義
根據(jù)目前的評分系統(tǒng)，大多數(shù)公布的數(shù)據(jù)和正在進行的臨床試驗將HER2-low BC定義為HER2 IHC評分為1+或2+、ISH試驗陰性的患者。因此，超過一半的BC可能符合HER2-low（圖1）。HER2-Low的臨床定義本質(zhì)上依賴于檢測技術(shù)，目前只能應(yīng)用標準的IHC/ISH方法，因為使用其他檢測方法將腫瘤定義為HER2-Low的明確參數(shù)尚未正式確立。
（1）ISH
ISH檢測HER2基因擴增采用各種顯色或熒光分析方法，IHC半定量的檢測膜蛋白表達，是目前臨床上常用的確定腫瘤HER2狀態(tài)的檢測平臺。大量的冰凍組織研究證據(jù)表明，HER2基因擴增與蛋白表達有直接關(guān)系，在沒有基因擴增的情況下，基本上沒有觀察到蛋白的過度表達。然而，新的臨床前證據(jù)表明，一些抗HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC） 的活性可能與HER2基因擴增無關(guān)，因為在基因擴增和未擴增的BC中均觀察到抗腫瘤作用。如果是這樣的話，單靠ISH可能不是預(yù)測新型抗HER2治療有效性的理想方法。
表1：HER2-low BC正在進行的臨床試驗
在曲妥珠單抗的重要試驗中，IHC被用來評估HER2的狀態(tài)，并且仍然是臨床實踐中最常見的初始試驗。在試圖招募HER2未擴增腫瘤患者參加新型抗HER2藥物的臨床試驗中，IHC也是用于識別HER2-low腫瘤患者的主要技術(shù)（表1）。然而，IHC檢測本身涉及很多問題，最終可能導(dǎo)致低估HER2-low腫瘤的發(fā)生率。
可能影響IHC和ISH檢測結(jié)果的因素
預(yù)分析因素和分析因素可能有助于解釋HER2檢測在當?shù)貙嶒炇液痛蟮膶嶒炛行倪M行臨床試驗時觀察到的一些不一致。一項評估地方實驗室和中心實驗室進行HER2檢測報告的差異性研究顯示，最初獲得IHC 0分的腫瘤患者中，高達85%的患者實際上是1+或2+，這表明在參考實驗室對HER2-low BC進行質(zhì)量評估和報告是有價值的。因此，病理學(xué)家應(yīng)該遵守2018年ASCO和美國病理學(xué)家學(xué)會的HER2檢測指南，以確保IHC評分的準確性和可重復(fù)性。
但即便如此，現(xiàn)有的IHC平臺在方法上的局限性可能會影響結(jié)果。福爾馬林固定可能會人為地降低檢測出的蛋白質(zhì)表達量，而像IHC這樣的半定量分析可能不夠靈敏，不足以準確檢測低水平的HER2表達。因此，IHC評分為0不一定代表細胞膜上完全不存在HER2蛋白，而是由于該技術(shù)的人為限制導(dǎo)致蛋白檢測不出。
為了解決這些不確定性，幾種新的定量分析技術(shù)正在研發(fā)中，以提高HER2評估的靈敏度。例如，自動化定量分析技術(shù)可以通過測量抗體結(jié)合熒光團的強度來定量評估HER2的表達，HER mark技術(shù)通過鄰近釋放抗體結(jié)合的熒光標記來衡量HER2的表達，定量IHC技術(shù)將抗體/抗原復(fù)合物轉(zhuǎn)化為可計數(shù)的紅點以定量HER2的表達，時間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移技術(shù)通過檢測鄰近兩個熒光團發(fā)出的熒光來評估HER2的表達。如果得到驗證，這些檢測可以提高我們識別HER2-low BC患者的能力。
（3）實時定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）
RT-qPCR可以對BC樣本中HER2 mRNA的表達水平進行更加量化的評估，并已被認為可以充當IHC/ISH的潛在補充或替代，特別是在標準IHC和FISH檢測不能明確認定陽性/陰性的腫瘤中。
RT-qPCR的主要優(yōu)點是可以提供更加標準化、客觀和自動化的評估，以及在小樣本（如空心針活檢樣本） 中進行檢測的能力不斷增強。雖然目前的研究，RT-qPCR與推薦技術(shù)的結(jié)果相比起來似乎有點矛盾。但是，在HER2-low BC的背景下，RT-qPCR檢測對IHC獲得的半定量數(shù)據(jù)是一種潛在的補充。這項工作的最終臨床效用將需要在前瞻性和回顧性的臨床試驗中進行評估。
三、HER2-low BC的臨床概況
HER2擴增定義了一種不同的BC亞型，它的轉(zhuǎn)化、流行病學(xué)、預(yù)后和預(yù)測數(shù)據(jù)已被廣泛研究，但是，關(guān)于HER2-low BC是否能定義為臨床相關(guān)的一個乳腺癌亞型，并沒有太多的證據(jù)。
（1）HER2-low BC的生物學(xué)特征：一個新的亞型？
定量分析已經(jīng)強調(diào)了即使在非擴增性BC細胞中，HER2也存在連續(xù)表達，在腔內(nèi)腫瘤和干細胞中發(fā)現(xiàn)了更高程度的表達。幾個因素可以導(dǎo)致缺乏ERBB2基因擴增的BC細胞中HER2表達的超生理學(xué)水平。HER2和雌激素受體通路之間的串擾，以及內(nèi)分泌治療誘導(dǎo)的異質(zhì)性改變，可能促進HER2蛋白的過度表達，成為腫瘤適應(yīng)和治療耐藥的潛在機制?；熀头暖熞餐ㄟ^激活NF-kB途徑上調(diào)HER2-low BC細胞中HER2的表達。有趣的是，據(jù)報道，當受到腫瘤微環(huán)境的刺激時，NF-kB類似于一個功能播放器，來上調(diào)非擴增細胞中HER2表達。此外，在HER2-low BC細胞中，HER2上調(diào)的模式暗示了其中還存在表觀遺傳學(xué)的變化。
盡管臨床前模型表明HER2是多種應(yīng)激刺激的反應(yīng)機制，但它在HER2-low BC中的致癌作用尚不清楚。因此，迄今為止的證據(jù)不足以支持將HER2-low BC定義為具有治療反應(yīng)性與預(yù)后相關(guān)的單獨的乳腺癌亞型。
（2）HER2-low的臨床意義
多項回顧性分析已經(jīng)調(diào)查了HER2低表達的預(yù)后意義，但結(jié)果相互矛盾?？傮w而言，沒有確鑿的證據(jù)支持HER2-low作為一個獨立的預(yù)后因素。
作為試驗入組標準中的預(yù)測因子和主要的生物標志物，在III期 NSABP-B47試驗中，HER2-low腫瘤患者從輔助曲妥珠單抗治療中沒有獲益。該試驗測試了早期乳腺癌患者在標準輔助化療中加入曲妥珠單抗的效果。
綜上所述，這些結(jié)果證實了在缺乏HER2基因擴增或蛋白過表達的情況下，用曲妥珠單抗阻斷HER2通路的臨床價值有限。
盡管如此，新的抗HER2藥物的出現(xiàn)表明具有獨特作用機制的新型化合物對HER2-low腫瘤具有潛在的預(yù)測價值（圖2）。前期比較樂觀的數(shù)據(jù)表明，其中一些藥物在HER2非擴增的腫瘤中是有活性的，這可能會挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的HER2靶向治療模式（表2）。
CTL：細胞毒性T細胞；DC：樹突狀細胞；HER2：人表皮生長因子受體2；Th1：輔助性T淋巴細胞
表2：抗HER2藥物在HER2-low BC中有效性的相關(guān)數(shù)據(jù)
HER2在BC中表達或過度表達的另一個被低估的問題是腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的臨床意義。事實上，根據(jù)目前的建議，只要有10%的腫瘤細胞呈環(huán)狀膜染色，則IHC認為腫瘤為HER2陽性；而當腫瘤的擴增細胞總數(shù)占總腫瘤細胞總數(shù)的10%時，ISH檢測就認為腫瘤為HER2陽性。
ADC的出現(xiàn)突顯了HER2瘤內(nèi)異質(zhì)性對反應(yīng)的可能影響?，F(xiàn)有的新輔助治療臨床研究數(shù)據(jù)顯示，與接受化療加雙靶抗HER2治療的患者相比，接受T-DM1和帕妥珠單抗治療的患者在術(shù)前實現(xiàn)病理完全緩解的可能性較小，局部進展的風險更高。這些數(shù)據(jù)表明，在沒有全身化療的情況下，T-DM1的旁路殺傷效應(yīng)可能不足以根除具有HER2異質(zhì)性的腫瘤。由此推論，當ADC藥物臨床普及時，檢查報告將必須詳細注明過表達或擴增腫瘤細胞的實際百分比，以便為抗HER2治療的選擇提供信息。
（4）HER2基因突變腫瘤的靶向治療
除了HER2的過度表達，HER2的染色體畸變已經(jīng)被證明是可檢測的。特別是，大約2%的BC存在HER2基因突變，這些突變似乎大量發(fā)生在HER2-low腫瘤中。
來那替尼在HER2基因突變、無基因擴增、經(jīng)過治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者中進行了測試，發(fā)現(xiàn)單藥治療和與氟維司群聯(lián)合治療均顯示出獲益。鑒于這些令人鼓舞的結(jié)果，在此背景下已經(jīng)啟動了其他抗HER2酪氨酸激酶抑制劑的研究，包括poziotinib（NCT02544997）和吡咯替尼（NCT03412383）。此外，ADC在HER2突變的其他瘤種中顯示出潛在的活性，也為它們在乳腺癌中的研究帶來依據(jù)。
總體而言，HER2基因的突變似乎是BC的一個可操作靶點，抗HER2新藥的研究應(yīng)該覆蓋到這一亞群的患者。
四、HER2-low BC中抗HER2藥物的發(fā)展
（1）單克隆抗體（mAb）
抗HER2 mAb包括結(jié)合HER2各個結(jié)構(gòu)域的抗體。雖然曲妥珠單抗在HER2-low BC中沒有作用，但新的抗HER2單抗已經(jīng)在HER2-low細胞系的臨床前模型中顯示出了抗癌活性，推動了這種策略的進一步臨床發(fā)展。帕妥珠單抗在HER2-low MBC患者中活性有限。在一項II期臨床試驗中，對HER2-low經(jīng)過治療的MBC患者進行了帕妥珠單抗的單藥治療，78名患者中只有2名對治療有反應(yīng)。一項Ib期試驗在HER3表達、HER2-low MBC的患者中應(yīng)用了紫杉醇、HER3單抗lumretuzumab和帕妥珠單抗聯(lián)合方案，但由于不可接受的毒性導(dǎo)致該研究中止。
Margetuximab在I期臨床試驗中測試了IHC（評分2+/3+） HER2過表達的多發(fā)性實體瘤患者，包含40%的乳腺癌患者。這項試驗招募了23名HER2-low BC的患者，但在這一亞組中沒有看到明顯的獲益。在HER2-low BC中測試margetuximab的第二階段試驗（NCT01828021） 剛剛完成招募，結(jié)果正在等待。值得注意的是，SOPHIA III期臨床試驗的結(jié)果表明，根據(jù)納入HER2+ BC患者的CD16A多態(tài)性，該化合物具有不同的活性，這體現(xiàn)了宿主自身因素在HER2靶向治療中的潛在相關(guān)性。
（2）ADC
ADC是與強效細胞毒劑共價結(jié)合的單抗，旨在將靶向治療的選擇性和化療的細胞毒性結(jié)合在一起。ADC由三個主要元件組成：單抗（載體）、細胞毒劑（有效載荷）和合成連接劑。每種抗體攜帶的有效載荷分子數(shù)被定義為藥物抗體比（DAR），這是一個平衡有效性和安全性的關(guān)鍵特征。雖然較低的DAR意味著效力降低，但較高的DAR值會影響結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和抗原結(jié)合能力。
T-DM1由曲妥珠單抗和DM1組成，通過不可切割的接頭連接，每個抗體的DAR為3.5個分子。一些回顧性證據(jù)表明，在HER2-low BC患者中，該化合物的活性有限。HER2+ BC關(guān)于T-DM1的兩個II期臨床試驗（4258G和4374G試驗） 中進行了探索性分析，病理檢測標準修訂后分出了一組HER2-low腫瘤的隊列。相較之下，HER2+ BC的客觀緩解率（ORR）顯著更高（在4258g試驗中為33.8% vs 4.8%；在4374g試驗中為41.3% vs 20.0%），無進展生存期（PFS）也更長（4258g試驗中為8.2個月 vs 2.6個月；4374g試驗中為7.3個 vs 2.8個月）。在其他T-DM1試驗中也進行了亞組分析，證實HER2-low BC的獲益較小。
相較于這些令人失望的結(jié)果，新的ADC在HER2-low BC的應(yīng)用中顯示出令人鼓舞的表現(xiàn)。
Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）是一種針對HER2的單克隆抗體，通過酶切鏈與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd偶聯(lián)，每個抗體的DAR為8個分子?；贗I期 Destination-Breast 01試驗結(jié)果，該化合物于2020年初獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于經(jīng)過治療的HER2陽性MBC患者。
該藥物I期試驗中（NCT02564900） 也對HER2-low BC患者進行了測試。截至2019年2月，54名患者達到了研究終點。ORR為37%，疾病控制率為87%，中位PFS為11.1個月，中位緩解時間為10.4個月。所有亞組均觀察到了療效，包括HR陰性和HER2 IHC評分1+的乳腺癌。
整個研究人群的安全性數(shù)據(jù)顯示，最常觀察到的不良事件（AE）是胃腸道和血液學(xué)毒性，可能與藥物的化療成分有關(guān)。不過，有3例肺炎死亡個案。對此，Destination-Breast 01試驗報告中也描述了這種AE，并在對7項測試DS-8201a的研究進行的匯總分析中進一步描述了這些AE，發(fā)現(xiàn)肺炎的發(fā)病率為9.9%（66/665），更高的藥物劑量以及日本血統(tǒng)患者被確定為潛在的高危因素。
在HER2-low BC中測試DS-8201a的III期臨床試驗正在進行中，同時還有兩項Ib期試驗與納武利尤單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合使用。
曲妥珠單抗多卡馬嗪（SYD985）是一種針對HER2的ADC，通過可切割接頭將曲妥珠單抗偶聯(lián)到有效載荷雙卡霉素（vc-Seco-Duba）上，DAR為2.8。該化合物在包括HR+、三陰性和HER2-low MBC的I期試驗中進行了測試（NCT02277717）。
截至2018年7月，49名患者可進行療效分析評估。在HR+和TNBC隊列中，觀察到的ORR分別為28%和40%，兩個亞組的中位PFS相似（分別為4.1個月和4.9個月）。
在劑量遞增階段發(fā)生了1例肺炎死亡，在總?cè)巳褐谐霈F(xiàn)了另外4例不同級別的肺炎病例。在劑量擴展階段，1.2 mg/kg的SYD985耐受適度：35%的患者報告有3級和4級不良反應(yīng)，主要是中性粒細胞減少、疲勞和結(jié)膜炎。任意級別的眼部毒性是常見的：71%的患者出現(xiàn)結(jié)膜炎、干眼、流淚和/或角膜炎。
在這項研究中觀察到較好的結(jié)果之后，啟動了III期臨床試驗（TULIP試驗；NCT03262935），不過試驗僅入組HER2+的乳腺癌。
（3）疫苗
癌癥疫苗旨在通過增強對腫瘤相關(guān)抗原的免疫反應(yīng)來預(yù)防或治療腫瘤。在乳腺癌的背景下，疫苗免疫治療的研究主要是為了改善早期患者的預(yù)后?？紤]到大多數(shù)BC的HER2表達水平與正常組織相比顯著升高，我們在HER2+和HER2-low BC中開發(fā)并測試了抗HER2疫苗。
NeliPepimut-S疫苗由HER2衍生肽E75和免疫佐劑粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）組成。該疫苗將HLA-A2/A3分子與抗原提呈細胞結(jié)合，然后使細胞毒性T淋巴細胞對表達HER2的細胞致敏。
這項大型的III期臨床試驗隨機分配了758名HER2-Low BC患者，接受GM-CSF聯(lián)合或不聯(lián)合NeliPepimut-S作為輔助治療。結(jié)果顯示，在無病生存（DFS）率方面兩組沒有顯著差異。
然而，臨床前數(shù)據(jù)顯示該疫苗和曲妥珠單抗之間出現(xiàn)了協(xié)同作用，促使我們開始了一項隨機的IIb期試驗，對HER2-low早期乳腺癌的高?；颊呤褂眠@種聯(lián)合治療。
試驗中，275名患者被隨機分配到曲妥珠單抗+GM-CSF聯(lián)合或不聯(lián)合NeliPepimut-S的輔助治療組，中位隨訪25.7個月后，DFS有增高的趨勢（89.8% vs 83.8%；HR，0.62；P=.18）。探索性分析顯示，HER2-low TNBC亞組（n=97）有潛在獲益，疫苗組24個月DFS率為92.6%，對照組為70.2%（HR 0.26，P=0.013）。耐受性來說，這兩種方案似乎都很好，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕微的皮膚反應(yīng)和疲乏。其他抗HER2疫苗（如GP2、AE37）已經(jīng)在相同的條件下進行了測試；結(jié)果列在表2中。
（4）雙特異性抗體
雙特異性抗體（BsAb）是針對兩個不同表位的單克隆抗體，能夠抑制多條致癌途徑，迫使腫瘤和免疫細胞連接，和/或?qū)⒂行лd荷運送到腫瘤微環(huán)境中。幾種抗HER2的BsAb正在開發(fā)中，盡管只有一小部分在HER2-Low BC中進行了測試。
ZW25是一種針對HER2結(jié)構(gòu)域2和4的bsAb，體內(nèi)研究顯示其在HER2-low BC模型中具有抗腫瘤活性。一項I期臨床試驗（NCT02892123）正在評估ZW25在HER2表達的癌癥中的應(yīng)用，包括HER2-Low BC（IHC2+，ISH陰性）的隊列。這項試驗的初步分析顯示，HER2+ BC患者的ORR為46%，HER2-low BC的療效數(shù)據(jù)尚待公布。值得注意的是，通過將Auristatin有效載荷連接到ZW25，獲得了新的化合物ZW49，可以結(jié)合bsAbs和ADC的雙重作用機制。
該抗體在HER2-low BC中顯示出令人鼓舞的臨床前活性，目前正在進行I期試驗，盡管試驗僅限于HER2+ BC（CT03821233）。其他抗HER2 bsAb（例如，ertomaxomab，GBR130288） 已經(jīng)在類似的條件下進行了測試；結(jié)果列在表2中。
五、平衡抗HER2新藥的活性和毒性
盡管HER2-low BC的藥物開發(fā)前景清晰可見，但在III期對照試驗中，ADC是唯一正在廣泛開發(fā)的化合物。如果抗HER2靶向治療非擴增性乳腺癌的臨床益處得到證實，可以預(yù)測我們的HER2靶向治療模式將發(fā)生轉(zhuǎn)變，原因如下：
（1）獨立于癌基因依賴：臨床前證據(jù)表明，新的ADC的活性可能與抑制HER2通路無關(guān)，而與通過“特洛伊木馬”藥理學(xué)機制傳遞細胞毒劑有關(guān)。因此，無論生物細胞對HER2途徑的依賴程度如何，它們都能發(fā)揮活性。
（2）更高的DAR：與T-DM1相似，大多數(shù)新型ADC使用曲妥珠單抗作為細胞毒藥物的載體；然而，工藝的進化使更多的細胞毒分子能夠連接到每個抗HER2抗體上，從而增強了新型ADC的細胞毒力，這也許可以解釋T-DM1和新一代ADC在HER2-low BC中的不同活性。
（3）可裂解接頭：新型ADC通過溶酶體酶切接頭結(jié)合，在腫瘤微環(huán)境和腫瘤細胞內(nèi)胞囊中高表達。可切割接頭有助于殺死旁路HER2+細胞，也可以殺死鄰近的非抗原表達細胞，潛在地克服了HER2表達在腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。T-DM1是用不可切割接頭開發(fā)的，因此可能解釋了這種情況下活性較低的原因。
（4）有效載荷的作用機制：與使用微管組裝抑制劑作為有效載荷的T-DM1不同，新型的ADC與直接DNA合成阻斷藥如烷化劑和拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)，在乳腺癌克隆中發(fā)揮更強的細胞毒活性。
重要的是，從新型ADC在HER2-low BC中起效的原理中也可能解釋它所表現(xiàn)出的毒性。事實上，在DS-8201a和SYD985的I期和II期試驗中觀察到的不良反應(yīng)譜與該藥的化療成分不良反應(yīng)譜相似，由于連接蛋白可分裂以及高的DAR，化療成分可以在血液中釋放。兩個試驗中常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制、脫發(fā)、口腔炎和消化道毒性。然而，在這些試驗中也觀察到了一些特殊的不良反應(yīng)，包括眼部毒性和潛在的重癥肺炎。雖然這些毒性的潛在機制仍不清楚，但已經(jīng)提出了各種可能的風險因素，應(yīng)該提高及時識別嚴重事件的意識，并酌情停藥。
綜上所述，在沒有基因擴增的情況下，高達55%的乳腺癌仍然表達低水平的HER2；目前，它們在臨床上被歸類為Luminal型或TNBC。雖然各種抗HER2藥物被批準用于治療HER2陽性的BC，但沒有一種藥物對HER2-low BC有效。
一些ADC的初步研究顯示，某些針對HER2的策略在HER2-low BC人群中可能是有效的。盡管如此，這些新藥的出現(xiàn)帶來了一些挑戰(zhàn)，尤其是在使用IHC等半定量檢測手法分析時，HER2-low本身的定義就存在很大問題。事實上，HER2 IHC檢測0分和1+之間的生物學(xué)差異是未知的，在某些情況下，評分可能并不準確。然而，乳腺癌IHC評分為0的患者一開始就被排除在大多數(shù)針對HER2-low BC的試驗之外；因此，新的抗HER2藥物在這一人群中的活性在很大程度上是未知的。
此外，目前的HER2檢測方法（即IHC和ISH） 不足以識別HER2低表達或通路激活水平低的腫瘤，但這些腫瘤可能會受益于其中一些新的治療方法。因此，新的檢測手段如定量免疫分析和RT-qPCR可能會使這些潛在的HER2-low BC被檢測出來，新開展的臨床試驗應(yīng)該盡量收集足夠數(shù)量的腫瘤樣本，以便隨后利用新開發(fā)的檢測手段重新評估HER2狀態(tài)。最后，需要從生物學(xué)角度更好的理解一些新藥所觀察到的毒性。
既然臨床試驗證實了在早期研究中使用新型抗HER2藥物在HER2-low BC中觀察到獲益，那么可能需要改變對HER2狀態(tài)的臨床解讀，包括重新評估現(xiàn)有的HER2檢測方法，并明確對HER2狀態(tài)描述。目前非此即彼的區(qū)分HER2+和HER2-雖然好用，但可能不夠細致。一些新的研究結(jié)果也可能有助于將針對HER2通路的靶向治療擴大到乳腺癌以外的其他瘤種，一些特定表達較低水平HER2的腫瘤。對于HER2低表達但存在基因激活突變的腫瘤，有待于進一步研究其對新藥的反應(yīng)。
參考文獻：
Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962. doi:10.1200/JCO.19.02488
本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
本文作者：祝旭龍 陜西省人民醫(yī)院
原標題：《55%乳腺癌患者存在HER2低表達！JCO發(fā)表權(quán)威綜述》
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