共病指的是一名患者身上非隨機(jī)同時(shí)出現(xiàn)的兩種或兩種以上的疾病。與單一疾病相比，共病通常會(huì)降低患者的生活質(zhì)量、增加患者的死亡率和經(jīng)濟(jì)支出。共病通常是環(huán)境和遺傳的共同作用結(jié)果，其機(jī)制非常復(fù)雜。在過去十幾年中，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)了少數(shù)共病之間存在共享的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)和相似的遺傳結(jié)構(gòu)。

但是，由于缺乏大規(guī)模疾病的診斷和遺傳數(shù)據(jù)，更加普適的共病遺傳模式尚不清楚。過去十幾年，英國生物樣本庫 (UK Biobank) 收集了大約 50 萬人的電子病歷和基因組數(shù)據(jù)，使得整合診斷數(shù)據(jù)與基因組數(shù)據(jù)以探索常見疾病的共病譜及其遺傳模式成為可能。

近日，復(fù)旦大學(xué)計(jì)算神經(jīng)科學(xué)與類腦智能教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙興明教授和陳靖祺青年副研究員團(tuán)隊(duì)，分析了常見疾病的共病譜及其多層次的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)共病網(wǎng)絡(luò)中的hub疾病和分子或許是治療共病的關(guān)鍵因素。

2021年7月5日，這一研究成果以“A global overview of genetically interpretable multimorbidities among common diseases in the UK Biobank”為題，在線發(fā)表于Genome Medicine期刊。

該研究基于英國生物樣本庫（UK Biobank）的電子病歷數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了438種常見疾病之間的11,285對(duì)共病。除影響相同生理系統(tǒng)的共病外，該研究還發(fā)現(xiàn)了41組跨生理系統(tǒng)的共病趨勢，其中代謝疾病跨生理系統(tǒng)的共病率最高。并且大部分跨生理系統(tǒng)的共病趨勢都是由少數(shù)的幾種疾病介導(dǎo)的，例如：營養(yǎng)和心理、關(guān)節(jié)、脊椎系統(tǒng)之間的共病主要是由肥胖（Obesity）介導(dǎo)的。

研究人員結(jié)合英國生物樣本庫（UK Biobank）的全基因組關(guān)聯(lián)分析的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，通過post-GWAS分析，在位點(diǎn)、網(wǎng)絡(luò)和總體遺傳結(jié)構(gòu)水平上，發(fā)現(xiàn)了接近一半（47%）的共病可以由遺傳因素解釋，并且這些遺傳可解釋的共病在生理系統(tǒng)上表現(xiàn)出不同的遺傳模式，即影響相同生理系統(tǒng)的共病傾向于由位點(diǎn)水平的遺傳因素解釋，而影響不同生理系統(tǒng)的共病傾向于由網(wǎng)絡(luò)水平的遺傳因素解釋。這一結(jié)果表明了影響相同和不同生理系統(tǒng)的共病可能存在不同的生物學(xué)起源─前者傾向于直接來源于多效性位點(diǎn)，后者傾向于間接來源于相同或相似的生物功能。

圖1. 遺傳可解釋的共病：

A.通過單核苷酸多態(tài)性（SNP）、基因(gene)、蛋白相互作用(PPI)、生物學(xué)通路（pathway）和遺傳相關(guān)性（genetic correlation）解釋的共病和非共病比例。

B.不同遺傳因素顯著解釋的共病類別。每個(gè)圓被分成了5份，分別表示五種遺傳因素。每個(gè)圓被顏色填充的部分表示該種遺傳因素可以顯著地解釋該類別的共病。沒有圓形的地方表示沒有一種遺傳因素可以顯著地解釋該類別的共病。

C.生理系統(tǒng)內(nèi)和生理系統(tǒng)間可以通過單核苷酸多態(tài)性（SNP）、基因(gene)、蛋白相互作用(PPI)、生物學(xué)通路（pathway）和遺傳相關(guān)性（genetic correlation）解釋的共病比例。

研究人員通過對(duì)共病共享的分子和網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行功能分析，發(fā)現(xiàn)了少數(shù)的遺傳元件可以解釋很大一部分的共病，而這些常見的遺傳元件主要與細(xì)胞免疫、蛋白質(zhì)代謝和基因沉默等功能有關(guān)。研究人員將“遺傳位點(diǎn)解釋的共病”和“分子網(wǎng)絡(luò)解釋的共病” 進(jìn)一步構(gòu)建為兩個(gè)遺傳可解釋的共病網(wǎng)絡(luò)，并通過網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)了這兩個(gè)共病網(wǎng)絡(luò)中均存在明顯的模塊結(jié)構(gòu)，并且找到了模塊內(nèi)部的hub疾病和分子。這些hub疾病和分子可以幫助我們理解共病的病因。

例如：煙草依賴與5種呼吸系統(tǒng)疾?。ǚ螝饽[，膿胸、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肺炎）、3種心血管疾?。▌?dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瘤與夾層、周圍血管疾病）以及肺癌形成一個(gè)共病模塊，其中煙草依賴是這個(gè)模塊的hub疾病。該模塊中最常見的基因是IREB2和CHRNA3，其中IREB2編碼一種調(diào)節(jié)鐵代謝的鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（IRP），CHRNA3編碼神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體。該結(jié)果表明，鐵代謝和神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體或許是研究煙草依賴與這些疾病共病的首選靶點(diǎn)。

圖2. 遺傳可解釋的共病網(wǎng)絡(luò)研究案例：圓形、三角形和正方形分別代表疾病、基因和生物學(xué)通路。圓形（疾病）的顏色對(duì)應(yīng)于疾病的類別。

B. LG-module5中hub疾病-F17煙草依賴的共病，以及它們共享的基因。

C. NG-module1和NG-module6中hub疾病-E66肥胖的共病及其共享的生物學(xué)通路。圖中只顯示了解釋共病對(duì)數(shù)最多的5條通路。

該研究首次整合相同人群的電子病歷和基因組數(shù)據(jù)，對(duì)常見疾病之間的共病關(guān)系及其遺傳風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)分析。該研究闡明了生理系統(tǒng)內(nèi)和生理系統(tǒng)間的共病趨勢及共病遺傳模式，并指出hub疾病和相同或相似的生物分子可能是治療共病的關(guān)鍵。

研究人員已經(jīng)建立了一個(gè)在線數(shù)據(jù)庫，方便其他研究人員和醫(yī)生瀏覽、搜索或下載這些共病：

https://multimorbidity.comp-sysbio.org

復(fù)旦大學(xué)計(jì)算神經(jīng)科學(xué)與類腦智能教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生董桂英是該論文的第一作者，趙興明教授和陳靖祺青年副研究員為共同通訊作者。該研究得到上海市“腦與類腦智能基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究”市級(jí)科技重大專項(xiàng)資助、國家重點(diǎn)科研項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、高等學(xué)校學(xué)科創(chuàng)新引智計(jì)劃、上海市自然科學(xué)基金、張江實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心的經(jīng)費(fèi)支持。

原文鏈接：

https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-021-00927-6